简介

急性白血病(leukemla)是因造血干/祖细胞于分化过程的不同阶段发生分化阻滞,凋亡障碍和恶性增殖而引起的一组异质性的造血系统恶性肿瘤。特征是白血病细胞大量增殖,在外周血、骨髓、肝、脾、淋巴结及其他组织器官广泛浸润,正常血细胞生成减少。主要临床表现为贫血、出血、反复感染及白血病细胞浸润各组织、肝脾和淋巴结肿大血及继发感染等。小儿白血病中90%以上为急性白血病,老年人急性白血病近年有逐渐增高趋势。且以急性髓细胞系白血病为常见,以M5和急淋中L3类型最多。其早期死亡的因素为年龄大于70岁、发病时有DIC、有MDS病史、血红蛋白低于40g/L,外周血原始+早幼细胞高于0.80°国外Johnson等发现其预后差与年龄大、身体一般状态差,原始细胞比例高、血尿素高有关。

治疗

一、一般治疗:1、紧急处理高白细胞血症:按白血病分类诊断实施相应化疗方案,也可先用所谓化疗前短期预处理。需预防白血病细胞溶解诱发的高尿酸血症、酸中毒、等并发症。2、防治感染:粒缺期间,患者宜住层流病房或消毒隔离病房。G-CSF可缩短粒缺期,用于ALL,老年、强化疗或伴感染的AML。发热应做细菌培养和药敏试验,并迅速进行抗生素治疗。3.成分输血支持:严重贫血可吸氧、输浓缩红细胞维持Hb>80g/L,白细胞瘀滞时,不宜马上输红细施以免进一步增加血黏度。如果因血小板计数过低而引起出血,最后输注单采血小板悬液。在输血时为防止异体免疫反应所致无效输注和发热反应。4.防治高尿酸血症肾病:由于白血病细胞大量破坏,特别在化疗时更甚、血清和尿中尿酸浓度增高,积聚在肾小管,引起阻塞而发生高尿酸血症肾病。因此应鼓励患者多饮水。5.维持营养:补充营养,维持水电解质平衡,给予高蛋白、高热量易消化的食物.二、抗白血病治疗:抗白血病治疗的第一阶段是透导缓解治疗,化学治疗是此阶段白血病治疗的主要方法。目标是使患者迅速获得完全级解(CR),达到CR 后进入抗白血病治疗的第二阶段,即缓解后治疗,主要方法为化疗和造血干细胞移植(HSCT)。

临床表现

起病急缓不一。起病隐袭和数周至数月内逐渐进展,或起病急骤。(一) 正常量髓造血功 能受抑制表现如下:1.贫血:部分患者因病程短,可无贫血。半数患者就诊时已有重度贫血;2.发热:半数患者以发热为早期表现。可低热,亦可高达39~40C 以上伴有畏寒、出汗等;虽然白血病本身可以发热,但高热往往提示有继发感染。感染可发生在各个部位,以牙龈炎、咽峡炎最常见,可发生溃疡或环死。3.出血:以出血为早期表现者近40%。出血可发生在全身各部位,以皮肤瘀点、鼻出血、牙龈出血、月经过多为多见;底出血可致视力障碍。(二) 白血病细胞增殖浸润的表现:1.淋巴结和肝脾肿大:淋巴结肿大以ALL 较多见。纵隔淋巴结肿大常见于T细胞。2.骨骼和关节:有胸骨下端压痛。白血病细胞浸润关节、骨膜或在髓腔内过度增殖可引起骨和关节痛,儿童多见。3.眼部:粒细胞白血病形成的粒细胞肉瘤.常累及骨膜,以眼眶部位最常见。4.口腔和皮肤:_ 由于白血病细胞浸润可使牙龈增生、肿胀; 皮肤可出现蓝灰色斑丘疹,局部皮肤隆起、变硬,呈紫蓝色结节。5.中枢神经系统白血病(CNSL):CNSL可发生在疾病各个时期,但常发生在治疗后缓解期,这是由于化疗药物难以通过血脑屏障,隐藏在中枢神经系统的白血病细胞不能被有效杀灭。6.睾丸:出现无痛性肿大,多为一侧性,另一侧虽无肿大,但在活检时往往也发现有白血病细胞侵润。

病因

病因目前尚未完全阐明 一、生物因素:主要是病毒和免疫功能异常 。二、物理因素:主要包括γ射线、X射线等电离辐射均可导致白血病。三、化学因素 苯的致白血病作用已经肯定。四、遗传因素:家族性白血病占白血病的7‰,同卵双生同患白血病的机率较其他人群高。五、其他血液病:如慢性髓细胞白血病、骨髓增生异常综合征、骨髓增生性疾病如原发性血小板增多症

诊断

  急性白血病诊断:

  (一)诊断标准

  1.急非淋白血病共分八型,诊断标准如下。

  MO(急性髓细胞白血病微小分化型):原始细胞在光镜下类似L2型细胞。核仁明显。胞浆透明,嗜碱性,无嗜天青颗粒及Auer小体。髓过氧化物酶(MPO)及苏丹黑B阳性<3%。在电镜下,MPO(+),CD33或CDl3等髓系标志可呈(+)。通常淋巴系抗原为(-),但有时CD7+、TdT+。

  M1(急性粒细胞白血病未分化型):未分化原粒细胞(I型+Ⅱ型)占骨髓非红系细胞的90%以上,至少3%细胞为过氧化物酶染色(+)。

  M2(急性粒细胞白血病部分分化型):原粒细胞(Ⅰ型+Ⅱ型)占骨髓非红系细胞的30%-89%,单核细胞<20>10%。M2a的染色体有t(8;21)易位,可查到AML1/ETO融合基因。

  M3(急性早幼粒细胞白血病):骨髓中以多颗粒的早幼粒细胞为主,此类细胞在非红系细胞中不低于30%。可查到染色体t(15;17)易位和PNL/RARα融合基因。

  M4(急性粒-单核细胞白血病):骨髓中原始细胞占非红系细胞的30%以上,各阶段粒细胞占30%~80%,各阶段单核细胞>20%。CDl4阳性。

  M4Eo:除M4各特点外,嗜酸性粒细胞在非红系细胞中不低于5%。可查到inv/del(16)。

  M5(急性单核细胞白血病):骨髓非红系细胞中原单核、幼单核≥30%。如果原单核细胞(I型+Ⅱ型)≥80%为N5a,<80%为M5b。CDl4阳性。

  M6(急性红白血病):骨髓中幼红细胞≥50%,非红系细胞中原始细胞(Ⅰ型+Ⅱ型)≥30%。

  M7(急性巨核细胞白血病):骨髓中原始巨核细胞≥30%。CD41、CD6l、CD42阳性。

  说明:原始细胞浆中无颗粒为I型,出现少数颗粒为Ⅱ型。

  2.急性淋巴细胞白血病,共分如下三型。

  L1:原始和幼淋巴细胞以小细胞(直径≤12μm)为主。胞浆较少,核型规则,核仁不清楚。

  L2:原始和幼淋巴细胞以大细胞(直径>12 μm)为主。胞浆较多,核型不规则,常见凹陷或折叠,核仁明显。

  L3:原始和幼淋巴细胞以大细胞为主,大小较一致,胞浆较多,细胞内有明显空泡,胞浆嗜碱性,染色深,核型较规则,核仁清楚。

  (二)实验室检查

  1、血象 大多数患者白细胞数增多,疾病晚期增多更显著。最高者可超过100×10^9/L,称为高白细胞性白血病。也有不少患者的白细胞计数在正常水平或减少,低者可<1.0×10^9/L,称为白细胞不增多性白血病。血片分类检查原始和(或)幼稚细胞一般占30%~90%,甚至可高达95%以上,但白细胞不增多型病例血片上很难找到原始细胞。白血病患者有不同程度的正常细胞性贫血,少数患者血片上红细胞大小不等,可找到幼红细胞。约50%的患者血小板低于60×10^9/L,晚期血小板往往极度减少。

  2、骨髓象 骨髓象是急性白血病确诊的依据。典型的骨髓象表现为有核细胞增生明显或极度活跃,某系列原始或幼稚细胞占有核细胞的30%~99%,伴有形态学异常或核、质发育不平衡,表现为“核多质少”或“核幼质老”等现象。正常粒系、红系和巨核系细胞减少甚至缺如。至少有三种方法可以用来区分髓系原始细胞和原始淋巴细胞:特殊的组织化学染色,胞浆中是否含有Auer小体,特异性识别白细胞分化抗原的单克隆抗体。髓系原始细胞过氧化物酶、苏丹黑B和醋酸萘酚酯酶或非特异性酯酶染色阳性.25%的胞浆中可见一种源自嗜苯胺蓝颗粒的0.5×1.5tim大小的椭圆形胞浆类包函体,称为Auer小体。细胞膜表面表达髓系细胞相关的分化抗原,如CD11、CD13、CD33等。原淋巴细胞过氧化物酶、苏丹黑B和非特异性酯酶染色均阴性,而70%以上的糖原染色阳性,部分T细胞起源的ALL(T-ALL)酸性磷酸酶阳性,胞浆中无Auer小体,细胞膜表面表达淋巴细胞相关分化抗原,如B细胞表达CD19,T细胞表达CD,等。需要指出的是,组织化学染色和细胞膜表面分化抗原的检测虽有助于急性白血病的分类和分型,但不是确诊白血病的指标。当合并骨髓纤维化时,骨髓活检病理学检查有助于某些白血病的确诊。急性白血病诊断时做骨髓细胞培养,常见正常粒细胞一单核细胞集落形成单位(CFU-GM)严重受抑或不生长,仅有15%保留集落形成能力,但集落形成的数量减少,并有细胞成熟异常,而白血病细胞集落形成单位(CFU-L)却明显增多。随着治疗后缓解,CFU-L消失,CFU-GM恢复正常,这种变化先于形态学的完全缓解,因此具有预测疗效,监测复发的意义。

  3、细胞化学 主要用于协助形态学鉴别各类白血病。糖原染色(PAS)除可用于鉴别上述三种细胞外,尚可用于鉴别急性红白血病(M6型)与巨幼细胞贫血,前者往往呈强阳性反应,后者反应不明显。

  4、免疫学检查 正常白细胞表面有大量的蛋白抗原,不同系列、不同发育阶段的血细胞表达相应的分化抗原,不同分化阶段起源的白血病细胞表面保留有相应的分化抗原。利用单克隆抗体识别这些抗原分化群(CD),不仅有助于急性白血病的分类,而且可以判断白血病细胞的分化起源阶段。AML的白血病细胞常表达CD11、CD13、CD14、CD33,巨核细胞表达CD41、CD42、CD62;B细胞起源的ALL(B-ALL)常表达CD19、CD10、CD22、膜免疫球蛋白(SIG);T细胞起源的ALL(T-ALL)常表达CD7CD2、CD5、CD1。对于形态学和细胞化学染色分类、分型困难的急性白血病,选用一组适当的单克隆抗体,几乎可以对所有的急性白血病进行分型诊断,并且具有指导治疗、判断预后的价值。但需要指出的是白血病细胞所表达的各种分化抗原在正常血细胞的不同分化阶段均可表达,至今尚未发现白血病细胞特有的分化抗原,白血病细胞与正常血细胞分化抗原的表达仅是量的差异,而无质的区别。因此,细胞分化抗原表达分析,只能用于白血病的分型鉴别,而不能诊断白血病。不仅如此,髓系和淋巴系相关分化抗原在白血病细胞表面可出现交叉表达,即同时表达髓系和淋巴系相关分化抗原,其确切的意义尚不肯定,有研究发现某些髓系相关分化抗原在ALL细胞表达与特定的细胞遗传学异常相关(如MLL基因重排,或TEL-AML基因融合);也有学者认为与白血病细胞起源于多能造血干细胞或髓系、淋巴系祖细胞有关。

  5、染色体和基因改变 白血病常伴有特异的染色体和基因改变。例如M3t(15;17)(q22;q21)系15号染色体上的PML(早幼粒白血病基因)与17号染色体上RARa(维A酸受体基因)形成PML,RARa融合基因。这是:M3发病及用维A酸治疗有效的分子基础。此外,某些急性白血病尚有N—ras癌基因点突变、活化。抑癌基因p53、Rb失活。

  6、粒一单系祖细胞(CFU—GM)半固体培养 急非淋白血病骨髓CFU—GM集落不生成或生成很少,而集簇数目增多;缓解时集落恢复生长,复发前集落又减少。

  7、血液生化改变 特别在化疗期间,血清尿酸浓度增高。尿中尿酸排泄量增加,甚至出现尿酸结晶。患者发生DIC时可出现凝血机制障碍。急性单核细胞白血病血清和尿溶菌酶活性增高,急粒白血病不增高,而急淋白血病常降低。

  出现中枢神经系统白血病时,脑脊液压力增高,白细胞数增多(>0.01×10^9/L),蛋白质增多(>450mg/L)。而糖定量减少。涂片中可找到白血病细胞。脑脊液清浊度随所含的细胞数而异。

  急性白血病的鉴别诊断:

  根据临床表现、血象和骨髓象特点,诊断一般不难。由于白血病类型不同,治疗方案及预后亦不尽相同,因此诊断成立后,应进一步分型。还应与下列疾病作鉴别。

  一、骨髓增生异常综合征 该病的RAEB及RAEB—T型除病态造血外,外周血中有原始和幼稚细胞,全血细咆减少和染色体异常,易与白血病相混淆。但骨髓中原始细胞不到30%。

  二、某些感染引起的白细胞异常 如传染性单核细胞增多症,血象中出现异形淋巴细胞,但形态与原始细胞不同,血清中嗜异性抗体效价逐步上升,病程短,可自愈。百日咳、传染性淋巴细胞增多症、风疹等病毒感染时,血象中淋巴细胞增多,但淋巴细胞形态正常,病程良性,多可自愈。

  三、巨幼细胞贫血 巨幼细胞贫血有时可与急性红白血病混淆。但前者骨髓中原始细胞不增多,幼红细胞PAS反应常为阴性。

  四、再生障碍性贫血及特发性血小板减少性紫癜 血象与白细咆不增多性白血病可能混淆,但骨髓象检查叮明确鉴别。

  五、急性粒细胞缺乏症恢复期 在药物或某些感染引起的粒细胞缺乏症的恢复期,骨髓中早幼粒细咆明显增加。但该症多有明确病因,血小板正常,早幼粒细胞中无Auer小体:短期内骨髓成熟粒细胞恢复正常。