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　　蒽环类化疗药物的心脏毒性的治疗概要：

　　蒽环类化疗药物的心脏毒性要限制累积剂量。药物预防。减少心脏毒性的办法是采用蒽环类药物脂质形式。中药及其复方制剂对蒽环类药物所致的心脏毒性有保护作用。加强蒽环类药物使用期间的预防及监测，在化疗中可加用维生素C等自由基清除剂。

　　蒽环类化疗药物的心脏毒性的详细治疗：

　　蒽环类化疗药物的心脏毒性的预防

　　1.限制累积剂量

　　VonHoff等认为阿霉素累积剂量诱发心脏毒性的概率是，当累积剂量是550 mg/m2时为7%。多数学者认为550 mg/m2是阿霉素的最大安全累积剂量。Ryberg等研究表明，表柔米星的累积剂量为900 mg/m2时发生心脏毒性的几率为4%，当累积剂量为1000 mg/m2时几率呈指数上升为15%，因此推荐的最大累积剂量为900 mg/m2，当患者既往曾接受过纵隔放疗时最大累积剂量更低。Avasarala等的临床研究表明，米托蒽醌的累积剂量应小于140 mg/m2，既往有蒽环类药物史或者接受过纵隔放疗者，其累积剂量应降低至120 mg/m2，甚至更低。Giles等认为，当口服去甲氧柔红霉素的最大累积剂量>1110 mg/m2时，容易出现心脏毒性。

　　尽管在一些化疗的患者中长效脂质体阿霉素的用量>2000 mg/m2，但目前还没有明确长效脂质体阿霉素的最大剂量是多少;并且认为脂质体柔红霉素心脏安全的累积剂量更大，只是尚缺乏对照研究的证据。Batlst等根据研究结果统计推断出脂质体阿霉素的最大累积剂量为2200 mg/m2。

　　2.蒽环类化疗药物的心脏毒性的药物预防

　　(1)右丙亚胺：有证据表明，右丙亚胺不影响蒽环类药物的抗癌作用以及生存率。动物实验表明，其同样能够减少阿霉素导致的心脏毒性;然而在所有的试验中发现，其都不能获得完全的保护作用，而且尚不知道右丙亚胺是否具有保护迟发型心脏毒性的作用。美国食品药品监督管理局已经批准，如果成人阿霉素累积剂量>300 mg/m2，可以使用右丙亚胺。另一项关于阿霉素的研究显示，应用右丙亚胺时阿霉素清除率增多。理论上这会降低阿霉素药效。然而一项随机临床试验显示，应用右丙亚胺组和安慰剂组的存活率和无病存活率并没有统计学差异。

　　(2)monoHER：按照自由基的假说。抗氧化剂作为自由基清除剂被用于临床试验，但没有取得成功。乙酰半胱氨酸和维生素E在人体试验中也未表现出任何心脏保护作用。在一项动物实验中，具有抗氧化活性的褪黑色素能够降低相关心脏毒性。目前正在研究的另一个自由基清除剂是黄酮类化合物monoHER，在大鼠模型中，monoHER能够对抗阿霉素的毒性并保护心脏，同时不会影响其抗癌作用。最近出现了monoHER的衍生物，即frederine，其具有完全的大。心脏保护作用，且相对于monoHER，其有效剂量低80%，更有可能应用于临床。

　　(3)降脂剂：当同时给予大鼠阿霉素和普罗布考后发现，心肌细胞抗氧化酶、超氧化物酶和谷胱甘肽氧化酶活性增高，而脂质过氧化酶活性降低。根据氧化应激理论推测，心脏抗氧化状态的提高有可能改善心肌结构和功能。最近Feleszko等提出，在阿霉素处理的大鼠中，洛伐他汀具有抗肿瘤活性和心脏保护的双重作用。

　　(4)选用有心肌保护作用的药物;①右雷佐生(Dexrazoxane)，为一种碘螫合剂，能减少自由基产生，减少心脏毒性;②丙丁酚或钙拈抗剂。最新临床前试验结果显示，对正常组织具有保护性作用的阿米斯丁除了能防止骨髓毒性、肾毒性、神经毒性外，还可能具有抵抗蒽环类药物心脏毒性的作用，其机制有待进一步研究。

　　蒽环类化疗药物的心脏毒性的治疗

　　1.改变药物成分

　　减少心脏毒性的办法是采用蒽环类药物脂质形式。临床试验表明，当使用脂质体阿霉素时，心肌细胞明显减少了阿霉素的摄取。在一项回顾性分析中，8个Ⅰ期、Ⅱ期临床试验表明，使用大于500 mg/m2的长效脂质体阿霉素是安全的。随访时间2.7年，41例患者未出现充血性心力衰竭和心肌病;5例患者射血分数下降大于10%，其中的3例在治疗前用过传统的阿霉素，射血分数平均下降2%，但不具有临床显著性。另外，To等认为，选择合适剂量和用药时间可以减少心脏毒性和更安全有效地使用阿霉素。

　　2.中药及其复方制剂

　　对蒽环类药物所致的心脏毒性有保护作用。银杏叶提取物Egb761、黄芪、黄芩苷、水飞蓟宾、刺五加叶皂苷、生脉注射液、参麦注射液经药理及临床研究表明可对蒽环类药物造成的心脏毒性起到保护作用，能通过调控体内自由基的平衡来对抗心脏毒性，为临床合理应用蒽环类药物提供了理论基础。但临床与蒽环类药物合用时的给药剂量以及给药时间等尚需要进一步研究，对蒽环类药物造成的其他毒性，如造血系统毒性、胃肠毒性等的保护作用们有待进一步探讨。

　　3.其他 加强蒽环类药物使用期间的预防及监测，在化疗中可加用维生素C、维生素E、辅酶Q10、氨磷汀、β胡萝卜素、茶多酚及N2-乙酰半胱氨酸等自由基清除剂。另外，β受体阻滞剂和钙离子拮抗剂能够降低心肌细胞内钙负荷，减少脂质过氧化，起到保护心肌细胞的作用。在治疗过程中，一旦出现心脏功能衰竭，应立即停用蒽环类药物，与其他原因引起的心肌病处理相同。

　　蒽环类化疗药物的心脏毒性的症状：

　　1.急性或亚急性心脏损伤 急性、亚急性心脏毒性用现在的治疗方案很少发生。其具有以下几种特征性表现：①电生理学的异常，可导致非特异性ST段和T波改变，QRS低电压，QT间期延长;②窦性心动过速是最常见的节律紊乱，曾报道过发生室性、室上性心律失常;③房室和束支传导阻滞。

　　2.慢性心脏毒性充血性心力衰竭 可继发于阿霉素引起的心肌病，其发生率依赖于药物的累积剂量。总剂量少于400 mg/m2体表面积时，心力衰竭的发生率为0.14%;剂量为550 mg/m2。体表面积时，发生率上升到7%;剂量为700 mg/m2体表面积时，其发生率则上升到18%。剂量超过550 mg/m2体表面积时，临床毒性迅速上升，这使人们以550 mg/m2作为防止阿霉素引起早期充血性心力衰竭的经验性限定剂量。阿霉素引起的心力衰竭病死率是很高的.可超过20%。然而，最近报道在蒽环类药物引起的心力衰竭患者中，如用地高辛和利尿剂治疗，59%可得到临床治愈。如在早期阶段停止化疗，心脏超声的左室短轴缩短率也可达到完全恢复。

　　3.迟发性损伤 最近研究发现，患者无症状，而在蒽环类药物治疗1年后会发生隐匿性的心室功能障碍、心力衰竭和心律失常。最初发现用过蒽环类药物治疗癌症的存活着中，其心脏损伤的发病率与病死率有所上升，这是从前不为人知的。Steinherz等研究201例有白血病或实体瘤的患者，在化疗后4～10年的随访中发现，其超声心动图左室短轴缩短率下降的发生率为18%。Lipshultz等的发现则更令人担忧。在对经蒽环类药物化疗的白血病患者15年的随访中发现，在阿霉素剂量低至228 mg/m2体表面积的情况下.后负荷上升、心脏收缩能力下降或两者兼有的比率为65%。这种异常呈现进展趋势，并预示将来临床上的代偿失调。Ny- com指出550 mg/m2的阿霉素剂量是被人们承认的防止心力衰竭发生的限定剂量，但在低于此剂量下，大多数长期存活者仍有迟发性超声心动图改变，而且其发生率远远高于心力衰竭。故此认为，预防迟发性心脏功能异常要比防止心力衰竭的发生更有意义。通过对l89例急性淋巴细胞白血病患儿平均8年的追踪调查，Nysom得出在蒽环类药物累积剂量≤300 mg/m2的情况下，很少发生与其相关的迟发性心脏损伤。

　　蒽环类化疗药物的心脏毒性病因概要：

　　蒽环类化疗药物的心脏毒性的病因主要分为6大方面：氧化应激，包括自由基和超氧化物的形成。代谢产物，肿瘤患者常常有一个自发且逐渐加重的脂质过氧化反应。钙平衡，蒽环类药物能刺激Ca2+从单个心肌细胞和骨骼肌细胞的肌浆网中释放。免疫反应的作用，是蒽环类药物心脏毒性的另一种机制。慢性心肌病和迟发性心脏损伤。

　　蒽环类化疗药物的心脏毒性详细解析：

　　蒽环类化疗药物的心脏毒性的病因：

　　1.氧化应激假说 最常见的假说包括自由基和超氧化物的形成。根据自由基的理论，通过还原酶导致蒽环类药物Fe2+自由基复合体。这种复合体还原氧，产生过氧化物，并重新生成阿霉素。Duqualne等研究表明，阿霉素结合了氧化亚氮合成酶，从而导致超氧化物的增加和NO(一氧化氮)的减少，随之形成的过氧化亚硝酸盐可能导致了心脏毒性。对大鼠的研究表明，在已经处于低水平抗氧化物酶的大鼠心脏中。阿霉素能导致进一步的还原反应。研究表明阿霉素导致的心肌损害涉及氧化到应激诱导的凋亡，Wang等在正常牛主动脉内皮细胞和成年小鼠心肌细胞中发现了阿霉素诱导的凋亡。Sawyer等发现，柔红霉素的浓度≤1 μmol/L可导致成年大鼠心肌细胞凋亡，而在浓度≥10μmol时则导致细胞坏死。

　　2.代谢产物理论 Minotti等发现肿瘤患者常常有一个自发且逐渐加重的脂质过氧化反应，阿霉素则可能以一种特殊的方式抑制了这种作用。阿霉素和过氧化氢通过影响铁氧化物复合体中Fe2+ -Fe3+之间的平衡而抑制心脏的脂质过氧化反应，这就意味着可能是由于其代谢产物而不是半醌基团导致的心脏损伤。对阿霉素代谢产物形成的研究进一步验证了这种很说。

　　3.钙平衡的影响 体外试验表明，给予阿霉素可导致线粒体钙负荷不可逆的下降，并且蒽环类药物能刺激Ca2+从单个心肌细胞和骨骼肌细胞的肌浆网中释放。在大鼠体内维拉帕米能够降低阿霉素引起的心脏毒性进一步验证了此假说。此作用可能是由于维拉帕米通过抑制细胞内钙超负荷，从而产生拮抗阿霉素对线粒体的作用。但是，有证据表明当阿霉素和维拉帕米联合应用会增强心脏毒性，于是就出现了关于这种机制的不同假说：基于维拉帕米抑制P-糖蛋白功能的能力，其可以提高细胞内细胞毒性药物的浓度。这可能会减弱肿瘤细胞对化疗药物的抵抗，但是也有可能会增加对正常细胞的毒性作用。Estevez等认为维拉帕米通过抑制P-糖蛋白对阿霉素的泵出作用而加强阿霉素的心脏毒性作用。因此.阿霉素改变钙负荷的作用及导致的心脏毒性还需要进一步阐明。

　　4.免疫反应的作用 有人认为氧化应激后的免疫反应是蒽环类药物心脏毒性的另一种机制。阿霉素可以损伤心肌细胞膜，从而增强免疫反应。Weilbach等也发现米托蒽醌具有免疫抑制的作用。一项对高血压大鼠的研究表明。给予阿霉素后树突细胞增多，而预先给予右丙亚胺可以使树突细胞的增多减弱，这证实了氧化应激发生于免疫反应之后的观点。

　　5.慢性心肌病 蒽环类药物在体内可引起心肌α肌动蛋白、肌钙蛋白、肌浆球蛋白轻链2和肌酸激酶M对碘氧基苯甲醚等基因表达的选择性抑制，这就解释了与蒽环类药物引起心肌病相关的肌原纤维的丧失。在细胞分子水平上的假说包括自由基介导的心肌损伤，来自于钙超载的心肌损伤，对心肌肾上腺素能的干扰，释放血管活性肽和来自于阿霉素代谢产物的细胞毒性，在其他形式心室功能障碍中已经证实有前炎性细胞因子的产生，这可能与蒽环类药物引起的心脏损伤直接相关。

　　6.迟发性心脏损伤 在原发心肌损害基础上发生进行性心室功能障碍可能是构成迟发性代谢失调的基础。在用蒽环类药物治疗肿瘤的儿童治疗结束后7年的存活者随访中发现，左室重量、重量指数和顺应性有所下降。这些患者表现出左室壁薄而收缩期左室壁压力增高，这种心脏损伤方式与隐匿性迟发性蒽环类心脏功能障碍在临床所表现的多年代偿状态，在理论上是一致的。

　　蒽环类化疗药物的心脏毒性的诊断检查

　　蒽环类化疗药物的心脏毒性的心脏影像学检查

　　(1)心脏超声检查：常规的心脏影像学检查可以用来检测亚临床的心脏功能异常。检查左室射血分数是目前最为常用的监测蒽环类药物心脏毒性的方法。Lipshultz等发现，用药早期出现的射血分数短暂下降对于阿霉素心脏毒性的发生来说可能是一个敏感的预测因子。故认为接受阿霉素化疗的患者当射血分数下降到55%时必须停止用药。在蒽环类药物治疗前测得E/A比值异常可为预测早期心脏毒性的独立危险因子。

　　(2)放射性心血管同位素造影：在应用阿霉素患者中用心血管造影检查射血分数来监测心脏毒性是一合适、高性价比的方法。然而，同位素造影得到的静态射血分数值对监测早期心脏毒性相对不敏感，动态同位素造影则有可能提高早期心脏毒性的诊断。suzuki等的研究同样表明动态心血管同位素造影可以早期发现此类药物导致的心脏毒性。

　　(3)MRI和内膜活检：MRI可以用来监测蒽环类药物的心脏毒性，但是作为一个独立的预测因子尚需做大样本以及长期随访研究。心内膜活检能直接测定心肌纤维化的存在和范围，敏感性很高，然而侵入性和费用高限制了其应用。

　　2.蒽环类化疗药物的心脏毒性的生化指标

　　(1)肌钙蛋白：心脏肌钙蛋白T(cTnT)是心肌细胞损伤的标志物。已经发现在使用蒽环类药物的儿童中cTnT升高，然而这些升高远远低于在心肌缺血时的观测值。cTnT在阿霉素损伤的心肌细胞释放，通过对血清中的cTnT测定可以为阿霉素的早期心脏毒性监测提供一种敏感的方法。关于成人中cTnT上升，一些研究的结果却相反，在一项研究中没有发现cTnT的升高，而在另一项研究中则发现cTnT的升高并伴随着射血分数的下降。Aune等研究表明，在成人中持续测定cTnT可以早期发现蒽环类药物心脏毒性。

　　(2)利尿钠肽：另一生化标志是利尿钠肽，包括脑利尿钠肽和心剥尿钠肽。据报道，在一些小规模有关脑利尿钠肽与蒽环类药物心脏毒性之间关系的研究中发现两者存在相关性。在27例血液肿瘤且接受蒽环类药物治疗的患者中测定脑利尿钠肽，发现在应用药物后脑利尿钠肽浓度上升，然而由于随访时间短以及规模小，尚不能把脑利尿钠肽的升高归因于心脏毒性。