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　　治疗

　　神经系统遗传病治疗困难，多采取对症、对发病机制治疗。但随着医学科学的发展，能够医治的遗传病越来越多，如能早期诊断、及时治疗，则可使症状减轻或缓解。目前的治疗方法有：

　　1.药物治疗

　　如青霉胺等螫合剂帮助体内铜的排出以治疗肝豆状核变性;抗癫痫药物治疗癫痫患者;异烟肼治疗Huntington舞蹈病;普萘洛尔治疗遗传性震颤等。

　　2.饮食治疗

　　如苯丙酮尿症病人的饮食应去除苯丙氨酸，患儿尽早断奶，最好采用特殊制备的低苯丙氨酸水解蛋白，另加糖、脂肪、含蛋白质低的蔬菜，以及维生素、无机盐等。还有一种新的辅助方法是口服装有植物酶——苯丙氨酸解氨酶的胶囊，此种酶能将肠内的苯丙氨酸转化为苯丙烯酸，这就使得从食物蛋白衍生的苯丙氨酸于吸收前即被选择性地去除。小规模试验表明。口服此酶可降低苯丙氨酸平均约25%。肝豆状核变性病人应给予低铜饮食;Refsum病的患者应采用低植烷酸或低植醇饮食，即减少进食含叶绿素的水果、蔬菜，严格控制肉类及乳类中的脂肪。

　　3.酶的替代

　　用正常酶替代患者所缺陷酶的办法，以治疗一些遗传性代谢病，可取得一定疗效。例如治疗黏多糖I型与Ⅱ型病者，可输入正常人的细胞，后者的酶可替代患者缺乏的酶而发挥作用，结果患者尿中排出黏多糖显著增加，临床症状也改善。但这种疗法往往不能使酶的活性维持长久，故X有人将酶藏到能在人体内慢慢分解的核蛋白体内，也有人提出可用酶的活性诱导疗法。

　　4.康复治疗

　　主要对智能低下及某种功能缺陷的患者，加强教育和训练，并尽可能给予恰当的职业训练。

　　5.手术治疗

　　畸形者可考虑手术矫正，对特别易引起癌变的应早期切除。多发性神经纤维瘤如压迫神经时，可手术切除。结节性硬化合并内脏肿瘤的也不少，应及早手术治疗。

　　6.基因治疗(gene therapy)

　　可通过更正、校正或增补缺陷基因，实现对遗传病的对图治疗。但此方而还存在诸如技术方法、伦理道德等方面问题有待探讨解决。其前景是乐观的。干细胞技术的临床应用也将会为神经系统遗传病带来前景。

　　症状与体征

　　神经系统遗传病的症状和体征多种多样。可分为三部分：①普遍性症状：即很多神经遗传病均具有的临床表现，如智能发育不全、痴呆、行为异常、不自主运动、抽搐等，还可有面部五官畸形、皮肤毛发异常等;②特征性症状：是某些疾病的诊断依据或重要提示，如先天性肌强直症的肌强直，肝豆状核变性的K-F环，黑矇性痴呆的眼底樱桃红斑。结常性硬化症的面部皮脂腺瘤等;③非特异性症状：如肌萎缩、肌无力、感觉异常等。

　　1.智能发育不全(mental retardation)

　　大多数常染色体病都有智能发育不全，从轻度至重度不等。如脆性X综合征是常见的智力低下的遗传。

　　2.痴呆

　　神经系统引起的痴呆也不少见。常见于Huntington舞蹈病、肝豆状核变性、进行性肌阵挛性癫痫、痴呆-帕金森综合征等，

　　3.行为异常

　　可表现为发作性兴奋、冲动、易激惹、烦躁不安、有时用力捶打头部、不能分辨干净与肮脏，如结节性硬化症可有人格及行为异常而误诊为精神分裂症。

　　4.语言障碍(speech disorder)

　　在神经系统遗传病中较常见，可由智能发育不全、发音障碍、先天性聋哑和其他语言障碍所致。其中智能发育不全患者的发音器官可正常或异常;而发音障碍则是发音器官的神经-肌肉装置发生器质性病变所致，可伴有或不伴有智能发育不全，表现为讲话缓慢无力，声音无抑扬顿挫，有明显鼻音、构音含糊、吐字不清，严重者甚至不能讲话;其他语言障碍是除外上述三种情况的发音障碍，如因患孩喉部发育不全而出现的哭声若猫叫的发音障碍。

　　5.不自主运动(involuntary movement)

　　在神经系统遗传病中较多见。尤其是累及小脑及锥体外系的遗传病。如肝豆状核变性及肌阵挛性小脑协调障碍所出现的扑翼样震颤;Huntington病、高氨酸血症可出现舞蹈动作(chorea);先天性手足徐动症、Lesch--Nyhan综合征出现手足徐动(athetosis);橄榄桥脑小脑萎缩所出现的软腭阵挛;肌束颤动见于婴儿型进行性脊肌萎缩症、肩胛腓骨肌萎缩症;肝豆状核变性及扭转痉挛可见口面部不自主运动等。

　　6.抽搐(convulsion)

　　与神经系统遗传病有关的抽搐，除了原发性癫痫以外，主要是指各类型的继发性癫痫。例如结节性硬化可发生婴儿痉挛、全身性大发作、局限性发作及精神运动性发作等。

　　7.共济失调(ataxia)

　　凡损害小脑或其神经纤维通路以及脊髓后根、后索、周围神经的遗传病皆可出现共济失调。

　　8.瘫痪(paralysis)

　　包括累及大脑皮质及皮质脊髓束的上运动神经元性瘫痪(中枢性瘫痪)，如黑矇性痴呆;侵犯周围神经、脊髓前角、颅神经运动核的下运动神经元性瘫痪(周围性瘫痪);肌肉本身的病变引起的瘫痪，如周期性麻痹、进行性肌营养不良症等。

　　9.感觉异常(abnormal sensation)

　　可见于脊神经受损害的遗传病，其共同特点是感觉异常主要出现在下肢远端，比较对称，呈袜套样分布，深浅感觉均可累及。遗传性感觉神经根神经病的感觉异常有多种表现，其中最具有特征性者是全身或部分躯体痛觉缺失。有些病例尚可出现自发性疼痛。

　　10.肌肉异常

　　如婴儿型及少年型脊肌萎缩症患者出现的肌张力减低;遗传性痉挛性截瘫的肌张力增高;腓骨肌萎缩症的肌萎缩;假肥大型肌营养不良症的假性肌肥大等。

　　11.脊髓受压

　　神经纤维瘤病伴发脊髓神经纤维瘤、扭转痉挛、自毁容貌综合征等，有时可发生脊髓受压。

　　12.脑脊液压力增高

　　见于颅狭窄症、异染性脑白质营养不良、半乳糖脑苷脂酶(galactocerebrosidase)累积病(Krabbbe病)等。

　　13.体态异常及其他异常

　　如面部五官畸形，脊柱裂、弓形足、指趾畸形、皮肤毛发异常等。

　　发病概况

　　得益于近年来分子生物学技术的飞速发展，特别是“人类基因组计划”的实施和完成，使神经系统遗传病的基因定位、克隆、基因产物及基因诊断和治疗等方面取得了突破。人类对神经系统遗传病的认识取得了令人瞩目的进展。

　　神经系统遗传病是人类遗传病的重要组成部分，现已发现的7 000多种遗传病中。半数以上表现有神经系统受累症状。美国有资料统计儿童神经系统疾病中近60%可能或肯定和遗传有关，而成人神经系统疾病住院者中近40%属于遗传病。我国神经系统遗传病患病率为109.3/10万，其中遗传性共济失调和进行性肌营养不良症最常见。神经系统遗传病可在任何年龄发病，如出生后即表现异常的先天愚型;婴儿期发病的婴儿型黑矇性痴呆、婴儿型脊肌萎缩症;儿童期发病的假肥大型肌营养不良症、结节性硬化症;少年期发病的肝豆状棱变性、少年型脊肌萎缩症;青年期发病的腓骨肌萎缩症;成年期发病的强直性肌营养不良症;成年后期起病的遗传性共济失调;老年期起病的多系统萎缩类疾病等。而且，对于同一种疾病不同亚型，其发病年龄也可不一致，如遗传性共济失调有出生后或婴儿期就发病的Marinesco-Sjogren综合征，也有直到老年才发生的橄榄桥脑小脑萎缩，但大多数神经系统遗传病会在30岁之前出现症状。

　　神经系统遗传病具有家族性及终生性的特点，其中某些疾病在一些地区或家族中历史悠久，影响深远。典型例子如遗传性舞蹈病(Huntington舞蹈病)在美国东部尤其是长岛较多见，大约有l 000例其祖先均可追溯到6个人，这6个人都是在1630年从英国移民来的。其中一家旅曾上潮300年，共12代，每代均有本病患者。而国内也有一个患先天性肌强直的孙氏家族，6代共有40例。此外，神经系统遗传病分布广泛。在世界各地区、各民族均有发生。然而，大部分病种的例数较少甚至是罕见病，而且不少疾病的病因及发病机制尚未阐明，治疗困难，造成终生性的特点，这也显示出神经系统遗传病研究工作的重要性和艰巨性。但随着科学技术的进步和相关学科的发展，必定会推动神经遗传学取得进一步的突破，

　　分类及遗传方式

　　神经遗传病也和其他遗传病一样，分为四大类：

　　(一)单基因遗传病

　　是指单一基因的1个或2个等位基因发生碱基改变所引起的疾病。遗传方式严格按照孟德尔规律，可表现有常染色体显性遗传或隐性遗传、X性连锁显性或隐性遗传、动态突变性遗传等。

　　1.常染色体显性遗传(autosomal dominant inheritance，简称AD)

　　致病基因位于常染色体上，传递方式足显性的，称为常染色体显性遗传病。如Huntington舞蹈病、多发性神经纤维瘤病I型和Ⅱ型、结节性硬化症、强直性肌营养不良等。其具有以下特点：①患者双亲中一方发病。致病基因中亲代传来;②患者同胞中l/2将会发病，男女机会均等;③连续各代中均有患者;④患者子女中有1/2发病，也可说患者每生育一次，都有l/2机会出生该病患儿;⑤双亲无病时，子女一般不会发病，除非偶然的突变才会发生。

　　进行系谱分析时，不一定从一个系谱中完全反映出上述5个特点，但只要不与这5个特点相矛盾，就可认为符合常染色体显性遗传。

　　2.常染色体隐性遗传(autosomal recessive inheritance，简称AR)

　　一种疾病的致病基因位于常染色体上，如果只有纯合状态才发病，杂合状态并不发病，但能将致病基因传于后代(称为携带者或杂合子)，这种病就称为常染色体隐性遗传病。以AR方式遗传的神经系统隐性遗传病仅次于AD遗传者，绝大多数的遗传性代谢病均以此方式传递。AR的特点是：①患者双亲都无病，但都是致病基因的携带者;②患者同胞中1/4将会患病，男女机会均等(由于实际观察值往往偏高，所以这一点在系谱识别中作用不大);③患者子女中一般并不发病(故系谱中不见连续遗传，多为散发或隔代遗传);④近亲婚配时后代发病的风险增高。

　　3.x连锁遗传(x—Linked inheritance)

　　致病基因位于x染色体上.且随x染色体在上、下代之间传递，称x连锁遗传病。根据致病基因的性质又可分为x连锁隐性遗传和X连锁显性遗传。

　　(1)X连锁隐性遗传(X-linked recessive inheritance，简称XR)致病基因位于x染色体上，且随x染色体在上、下代之间传递，如果这种基因的性质为隐性，则遗传方式称为X连锁隐性遗传。以XR方式遗传的神经系统遗传病较少，最常见的是假肥大型肌营养不良症(DMD)、脆性X综合征。

　　(2)X连锁显性遗传(x-linked dominant inheritance,简称XD)

　　该病的基因位于x染色体上，基因性质为显性，此遗传方式就称为XD。在群体中，女性患该病的频率高于男性，但病情一般较男病者轻。以XD方式遗传的疾病很少，神经系统遗传病中目前只有腓骨肌萎缩症的极少数病例以此种方式传递。

　　4.Y连锁遗传(Y-linked inhertrance)

　　由于致病基因位于Y染色休上，因而总是由父亲传给儿子，女性中不会出现相应疾病，也不传递有关基因。由这种遗传方式遗传的神经系统遗传病很罕见。

　　5.动态突变遗传病(dynamic mutation)

　　也称三联体重复病，人类基因组中的某些短串联重复序列，尤其是三核苷酸重复，在靠近基因或位于基因序列中时，由于其重复次数在一代一代传递过程中发生明显的增加，因而导致某些遗传病的发病，这种疾病就称为动态突变遗传病。引起动态突变遗传病的三联体包括CAGCTG CGG GGG或GAA。三联体重复在基因中的位置各异，如Friendreich共济失调的(GAA)n位于基因的内含子中，而肌强直性营养不良I型和SCA8的(CTG)n则位于基因的3’-UTR。

　　(二)多基因遗传病

　　一个以上基因碱基改变的累加效应并在环境致病因素的共同作用下所致的疾病，称为多基因遗传病。神经系统较常见的多基因遗传病有：癫痫、偏头痛、脊柱裂、脑动脉硬化等。其有以下特征：①包括一些常见病和常见的先天畸形，每种病的发病率均高于0.1%;②有家族聚集倾向，系谱不符合任何一种单基因遗传方式，同胞中的发病率远低于1/2或1/4;③发病率有种族(或民族)差异;④随着亲属级别降低，患者亲属的发病风险迅速降低，发病率愈低的疾病中，这一特征愈明显;⑤患者的双亲与患者同胞、子女的亲缘系数相同，有相同的患病风险;⑥近亲婚配时，子女的发病风险也增高，但不如AR那样显著。

　　(三)线粒体遗传病

　　线粒体遗传病是指由于线粒体DNA(mtDNA)突变所导致的疾病。由于线粒体DNA(mtDNA)为母系遗传，因而mtDNA突变所导致的疾病也都是由母亲遗传下来的。如Leber视神经萎缩、Leigh综合征(亚急性坏死性脊髓病)、MELAS(线粒体脑肌病、乳酸酸中毒、卒中样发作)、MERRF(肌阵挛性癫痫、破碎红纤维病)。此外，线粒体DNA遗传病还包括受线粒体退变所影响的疾病，如帕金森综合征、Alzheimer病、Huntington病、癫痫等。

　　(四)染色体病

　　由于染色体数目或结构异常而导致的疾病称为染色体病。如先天愚型患者的体内多了一个21号染色体。根据受累部位的不同，其可分为常染色体病、性染色体病、多倍体、携带者、脆性x染色体综合征、染色体断裂综合征、体细胞遗传病。

　　诊断

　　神绎系统遗传病的诊断依赖于病史、症状、体征及影像、电生理和生化等辅助检查，尤其是部分特征性表现更有助于诊断;同时，特殊的遗传学诊断手段，如系谱分析、染色体检查、DNA和基因产物分析等又往往是确诊的关键。

　　1.性别和年龄

　　对于常染色体遗传病，两性罹患的机会均等，但临床上有些遗传病可表现为男性或女性患者偏多。而以x连锁隐性遗传方式传递的疾病，两性发病率差异极大，如假肥大型进行性肌营养不良症几乎为男病孩。发病年龄方面，虽然大多数的神经系统遗传病在30岁以前就出现症状，但某些遗传病直到中年甚至老年才出现症状，如中年发病的遗传性舞蹈病、老年发病的橄榄桥脑小脑萎缩。

　　2.独特疗状和体征

　　有些疗状和体征是某些神经系统遗传病所特有的，对诊断有重要的提示作用，例如角膜有色素环(Kayser-Fleischer环，K-F环)可考虑肝豆状核变性;眼底樱桃红斑多为黑矇性痴呆;皮肤上有多发的神经纤维瘤与牛奶咖啡斑，则极可能为von Reekinghausen病(神经纤维瘤病Ⅱ型)。有些症状和体征虽然不是神经系统遗传病所特有，但某几个症状和体征共同发生在一个病人身上，则需考虑为遗传病。例如对患有下肢肌萎缩、腱反射消失以及弓形足的儿童或青少年，需考虑腓骨肌萎缩症;对表现有怪异面容、躯体发育障碍、智力发育不全、皮纹异常的患孩，应想到有染色体病的可能。

　　3.家系调查

　　对两代以上出现相似病者，或同胞中有2个以上在相近年龄发生相似病状应考虑为遗传病。此时，通过详细询问家族发病情况并绘制分析家谱图，有助于对该病的诊断。

　　4.生化检查

　　许多神经系统遗传病会有蛋白质或酶的缺乏或异常，因此，生化检查对神经系统遗传病的诊断十分重要。如进行性肌营养不良症的CPK(肌酸磷酸激酶)、PK(丙酮酸激酶)、LDH(乳酸脱氢酶)等;肝豆状核变性的铜蓝蛋白、血清铜、尿铜等;Refsum病的植烷酸;异染性脑白质营养不良的硫酸酯酶A活力，均对诊断有很大价值。

　　5.细胞学检查

　　对疑Niemann—Pick病(鞘磷脂累积病)的患儿，如在骨髓涂片中找至“泡沫细胞”;或疑Gaucher病(葡糖基鞘氨醇累积病)的患儿，内皮系统中出现Gauchr细胞，即可确诊。

　　6.其他

　　如病理、电生理，影像学等的检查对神经系统遗传病的诊断和鉴别诊断也非常重要，某些检查甚至对神经系统遗传病具有确诊价值。如进行性肌营养不良症的肌肉活检;腓骨肌萎缩症和Dejerine—Sottas病的神经活检;遗传性肌阵挛性癫痫的脑电图和肌电图;脊髓小脑性共济失调和橄榄桥脑小脑萎缩的头颅MRI检查;对疑诊脑面血管瘤病的患者，头颅照片如发现脑内病理钙化影呈脑回状、树枝状或平行的线条状，则可确诊。

　　7.染色体检查

　　有些神经系统遗传病是由于染色体的数目及结构改变而产生的，如绝大多数的先天愚型是21-三体性所致，大Y可见于症状性癫痫、家族性运动神经元病等。因此，染色体检查对于一些神经系统遗传病是不可缺少的。但是目前的水平只能发现部分神经系统遗传病有染色体改变，如果染色体正常也不能除外神经系统遗传病。下列情况需作染色体检查：①出现过先天性畸形病例的家庭成员;②多次流产的妇女致其丈夫;③疑为先天愚型的小儿及其双亲;④精神发育不全伴体态异常者。

　　8.基因诊断

　　是应用现代分子生物学和分子遗传学方法检测基因的结构及其表达功能，直接或间接地分析致病基因的存在与否，从而对遗传病作出诊断。目前应用方法包括聚合酶链反应(PCR)，限制性片段长度多态性(RFLP)、寡核苷酸探针、Southern杂交及现代基因芯片等，可直接检出DNA缺失、重复和点突变，以成是否带有致病基因。可用于疑病者、现症者，以及症状前、携带者和产前诊断等。

　　9.基因产物检测

　　主要运用生化、免疫、病理学等技术对致病基因表达产物进行疾病诊断，如对Wilson病的血尿铜含量、铜蓝蛋白测定，Refsum病的植烷酸，肌营养不良症的dystrophin蛋白检测以确诊疾病，可不依赖基因诊断，因基因缺陷需通过其蛋白产物的异常而致病。