【新冠病毒肺炎专题】合并新型冠状病毒肺炎的高血压患者能否使用血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂？

      近期对新型冠状病毒肺炎（新冠肺炎）发病机制的研究发现，新型冠状病毒感染人体是通过其表面的S蛋白与肺泡细胞膜上的受体-血管紧张素转换酶(angiotensin-converting enzyme,ACE）2相结合进入细胞内，激活免疫系统，释放细胞因子和炎症因子等导致肺损伤而实现的。在此过程中新型冠状病毒下调了ACE2水平，导致肺内ACE2水平下降，但ACE未受影响。肾素血管紧张素系统（renin-angiotensin system，RAS）阻断剂可以增加ACE2水平，而ACE2水平增加是否会对新型冠状病毒进入组织细胞提供更多的便利还是会起到更多的保护作用？如果是前者，RAS阻断剂应该停用；如果是后者，RAS阻断剂应继续使用，甚至应该加量使用。最新研究发现，感染新型冠状病毒的患者体内血管紧张素（angiotensin，Ang）Ⅱ水平明显升高，并且与病毒滴度和肺损伤程度线性相关。据此推断，血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI）和血管紧张素受体拮抗剂（angiotensin receptor blocker，ARB）可以减轻新型冠状病毒导致的肺损伤而具有保护作用。

      目前尚不清楚新型冠状病毒感染后ACE2下调对高血压患者在易感性、临床表现和预后方面影响的差异。使用或未使用RAS阻断剂在感染风险、临床分型和死亡率方面是否有差异？使用RAS阻断剂增加ACE2水平是保护作用更大还是损害作用更大？ACEI或ARB对ACE/ACE2平衡的影响有多大？这些问题还需要更多的基础和临床研究证实。因此，在RAS阻断剂“使用”或“停用”证据不足的情况下，合并新冠肺炎的高血压患者应根据临床分型决定治疗策略，轻型和普通型患者如果一直在服用ACEI或ARB,可以继续使用，重型和危重型患者应根据生命体征、血液动力学、靶器官损害等情况决定治疗方案的选择。从未使用过ACEI的新诊断新冠肺炎的高血压患者，可避免使用ACEI，以免干扰对呼吸道症状的判断。

      ①合并新冠肺炎的高血压患者现状  新冠肺炎死亡病例中合并有高血压比例达60.9%。1099例（截至1月29日）新冠肺炎患者的临床分析显示：25.2％的患者存在高血压、糖尿病、冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）等基础疾病。美国心脏学会发布关于新型冠状病毒的心脏影响临床公告显示，40%确诊新冠肺炎住院患者合并心脑血管病。

      ②RAS、ACE2与血压的关系  经典的ACE-Ang Ⅱ- Ang Ⅱ 1型受体（Ang Ⅱ type 1 receptor，AT1R）通路介导的RAS激活将导致肺损伤（促炎症、促增生、促纤维化、血管收缩和气道高反应性等），而ACE2-Ang（1-7）-Mas轴则作为ACE的反向调节机制起到肺保护的作用（抗炎、抗纤维化、舒张血管和降气道高反应性等）。两者共同协调起到平衡血压和心血管保护的作用。

      ③合并新冠肺炎的高血压患者能否使用ACEI、ARB类药物？  ACE2是人体中重要的保护性蛋白，同时也是新型冠状病毒侵入人体的必要受体。新型冠状病毒通过与ACE2受体结合入侵细胞。高血压患者体内ACE2的表达量降低，新冠肺炎肺部ACE2蛋白数量和功能降低。合并新冠肺炎的高血压患者RAS处于过度激活状态,且目前也没有确凿动物和临床研究证据表明使用ACEI/ARB是否增加新型冠状病毒的易感性（对纤毛支气管上皮细胞和肺泡Ⅱ型上皮细胞ACE2表达的影响）。阻断RAS或者激活ACE2-Ang-(l-7)-Mas通路可能带来肺脏保护。

      综上，高血压患者既往使用ACEI/ARB，应该坚持服药，密切监测血压。骤然停药或换药，难免会增加其他风险。血压的长期平稳控制仍然是最重要的。

      本人认为合并新冠肺炎的高血压患者不需停用ACEI/ARB类药物，除非病程中出现临床使用禁忌，如干咳、低血压、高血钾症等。主要基于以下两点阐述：

      ①使用ACEI/ARB类药物导致ACE2上调是否会对合并新冠肺炎的高血压患者不利？

      针对ACE2表达量和人群易感性之间的关系目前尚无可靠数据支持。相关研究表明在高血压患者中ACE2的表达量降低，提示此类患者ACE2 / Ang-（1-7）/ Mas轴所发挥的机体保护作用可能弱于正常血压者。那么，若高血压患者感染新冠肺炎，更易发展为严重的肺衰竭，与新冠肺炎死亡患者合并有高血压的比例较高这一现象一致。因而，使用ACEI/ARB类药物导致合并新冠肺炎的高血压患者ACE2上调可能并非坏事。中山医院肝癌研究所学者利用单细胞转录组测序技术对4名健康捐赠者的肝脏细胞分析发现ACE2表达显著富集于胆管细胞，免疫细胞和基质细胞呈现阴性，而肝细胞中表达水平比胆管细胞中低20倍。临床数据显示新冠肺炎患者常合并肝功能异常，单纯通过肝细胞ACE2表达水平无法充分解释上述临床表现，肺炎本身所致炎症风暴、RAS激活可能在其中发挥关键作用。Oudit等通过动物实验和严重急性呼吸综合征（severe acute respiratory syndrome，SARS）患者尸检研究发现，SARS感染可致心肌损伤，同时感染的心肌组织ACE2表达明显减低，伴随显著的巨噬细胞浸润，以上研究提示ACE2表达水平和位置并非病毒感染和后续组织/器官损害的决定因素，失衡的炎症因子可能在病毒感染所致机体损害中占据关键环节。

      ②撇开ACE2，ACEI/ARB类药物本身对合并新冠肺炎的高血压患者有何影响？

      部分学者认为ACEI/ARB本身可通过加重新冠肺炎患者的气道高反应性或血管神经源性水肿，建议停用此类药物。鉴于ACEI/ARB类药物对机体多个脏器具有确切保护作用，是否停药建议根据患者个体情况决定，如出现药物使用禁忌情况等。

      近来，关于ACEI与ARB在新冠肺炎患者中的应用存在很大争议。一些学者认为，确诊新冠肺炎的患者应停用ACEI与ARB，其理由是这两类药物可能上调ACE2的表达水平，而后者是冠状病毒侵入细胞内的重要媒介且可能加重肺部炎症反应，因此服用ACEI/ARB可能会增加新型冠状病毒感染的风险，并且加重确诊新冠肺炎患者的病情。然而，这一观点完全建立在推理的基础之上，缺乏必要的临床研究证据。实际上，ACE2在人体的存在以及其生理作用远非如此简单。在血压以及心血管系统其他生理活动调节过程中，ACE-AngⅡ-AT1R轴和ACE2-Ang I-Mas轴互相影响、互相制衡，脱离这个复杂的背景去分析ACE2的病理生理机制难以得出正确的结论。目前关于新冠肺炎患者的研究尚少。SARS同属冠状病毒感染所致的以肺部损害为主要表现的疾病，在过去十余年间国内外学者进行了大量动物与临床研究。值得注意的是，一些研究显示SARS患者或实验动物应用ACEI或ARB治疗后不仅未加重肺部损害，反而有助于降低死亡率。因此，关于ACEI或ARB治疗对新冠肺炎患者的影响，现有研究尚不能得出肯定性结论。在临床实践中，缜密的推理与逻辑思维固然重要，但在缺乏临床研究证据的情况下，不能将推理作为临床决策的依据。在现阶段，对于因高血压或其他心血管病正在接受ACEI或ARB治疗的新冠肺炎患者，若无明确禁忌证或严重不良反应，不应贸然停用这些药物，以免对病情产生不利影响。

      目前新冠肺炎疫情处于高发期，举国上下都在不遗余力与病毒作战，所以关于新型冠状病毒防治的方方面面都值得我们仔细思考、终极探索。在讨论这一话题之前，首先要明确高血压的发病原因之一是RAS的病态过度激活（主要是ACE-AngⅡ轴激活），而使用ACEI/ARB能够使病态的RAS趋向正常化。其次，新型冠状病毒的作用机制是通过表面的刺突蛋白与纤毛支气管上皮细胞和肺泡Ⅱ型上皮细胞表面的受体ACE2相互结合，使ACE2表达明显下调，从而使RAS的正向轴（ACE-AngⅡ轴）和负向轴[ACE2-Ang（1-7）轴]调节失衡，从理论上讲新型冠状病毒对ACE2-Ang（1-7）轴的影响更大，造成AngⅡ水平相对或绝对升高，过度刺激AT1R而引起肺部损伤。根据上述已知的病理生理机制，新型冠状病毒侵入或发作时，ACEI/ARB似乎能够使病态的RAS雪上加霜……但需要强调的是：人体内RAS庞大而复杂，新型冠状病毒通过ACE2侵入机理只是粗略的推测（ACE2是否是新型冠状病毒唯一的细胞受体尚未定论；ACE2基因表达和酶活性之间缺乏平行性；ACE2表达水平与病毒攻击存在不一致性），所以这一理论还没有达到精准定位。临床决策关乎生命安全，临床决策的制定一定要有精准的理论基础以及广泛的循证证据。而目前理论依据尚不精准，循证证据并不充分，只是在满腔热血情绪的鼓动下停用ACEI/ARB，往往可能丢了夫人（病毒没被抑制）又折兵（高血压因为ACEI/ARB停用而复发）。所以要理性、客观同时还要有足够耐心来决策合并新冠肺炎的高血压患者是否应该停用ACEI/ARB，在精准理论及广泛循证出来之前，切不可轻易停用ACEI/ARB。

      在新型冠状病毒感染以及发病的整个过程中，ACE2主要在两个方面发挥重要作用，一是作为受体，介导了病毒的感染，二是直接参与了病毒感染后机体内炎症和应激反应，导致重症肺炎的发生。由于既往研究显示应用ACEI/ARB类药物会上调组织ACE2的表达，因此停用这两类药物，理论上可以降低组织ACE2表达，从而既降低了高血压患者对病毒的易感性，又减少了感染后发生急性严重肺损伤的风险。是这样吗？不尽然！现有流行病学和基础研究证据对于ACE2-ACEI/ARB-新冠肺炎之间的关系还存在很多不确定和争议：

      ①从最新44 672例确诊新冠肺炎患者的流行病学数据显示，合并高血压的占12.8%，并不高于人群高血压患病率。提示高血压并没有增高新型冠状病毒感染风险，当然同样没有服用ACEI/ARB增高新冠肺炎易感性的流行病学证据。

      ②作为病毒进入细胞的受体，高表达ACE2的细胞和个体可能对病毒更易感。但ACEI/ARB上调ACE2表达的证据多来源于心脏、肾脏，并没有研究显示ACEI/ARB对纤毛支气管上皮细胞和肺泡Ⅱ型上皮细胞ACE2表达的影响，也就是说没有证据表明使用ACEI和ARB后会增加新型冠状病毒的易感性。甚至，到目前为止，没有研究可以证实ACE2的过高表达或激活可以增加新型冠状病毒感染的机会。

      ③动物实验显示，急性肺损伤小鼠动物模型中ACE2表达明显减少，AngⅡ水平明显升高。ACE2基因敲除小鼠，急性肺损伤的临床和病理表现更重。重组的人ACE2可以明显减轻酸性气体对小鼠肺的损伤。即病毒感染导致肺内ACE2表达减少，造成AngⅡ/Ang(1-7)的失衡，过度激活肺部AT1R,导致肺部毛细血管通透性增加，加重炎症反应和细胞凋亡，激活自身免疫反应，从而造成明显的、甚至是致命性的肺损伤。从这个角度看，给予ACEI，通过对AngⅡ的抑制作用，反而可以减轻肺组织的损伤，降低重症肺炎的风险。

      综上所述，RAS是个复杂的系统，不同成分之间相互制约，而对于新型冠状病毒感染后的致病过程这个系统参与到什么程度，如何调整才能达到最大程度地减少损害还存在诸多疑问。因此，笔者认为现阶段已经应用ACEI/ARB的高血压患者不应盲目停用。后续还需要进一步比较用或不用此类药物，以及停药与未停药患者新冠肺炎患病风险、重症比率、急性呼吸窘迫、重症心肌炎的发病情况等更多的流行病和基础研究数据以最终获得结论。

      对新冠肺炎的理解，可以参考SARS，当然，似乎新冠肺炎的传染性较强，但致死率较低。合并新冠肺炎的高血压患者能否使用ACEI和ARB类药物，需从三方面考虑。一是合并新冠肺炎的高血压患者继续应用ACEI和ARB是否会促进病毒二次感染或易于感染；二是停用ACEI或ARB是否不利于新冠肺炎肺损伤的保护；三是ACEI或ARB继续应用是否还保持原有的降压效果。

      新冠肺炎的病原体为新型冠状病毒，与SARS病毒为姐妹病毒，二者的基因与生物特性极为相似，其与SARS的关系大家均已清楚，在此不再赘述。既往的动物实验表明，SARS病毒感染后肺组织细胞的ACE2表达降低，肺内AngⅡ含量增加，促进SARS肺损伤发生，而加用ARB可明显缓解肺损伤的发生。SARS病毒感染对ACE表达无影响。其他部分研究显示，部分ACEI或ARB确可上调组织的ACE2表达。由此可见，ACE2对新冠肺炎的影响可能是双刃的：ACE2表达增加——优点是有利于抑制肺炎损伤，缺点是可能有利于病毒入侵与定植；ACE2表达降低——优点是有利于防止病毒入侵与定植，缺点是有利于肺炎损伤的发生。如何看待这一矛盾？

      对于已服用ACEI或ARB的新冠肺炎患者而言，由于病毒入侵已成定局，理论上停药对进一步预防病毒在肺内的二次扩散感染可能有利，但鉴于无法准确确认感染开始时间以及停药后药效消失有滞后问题，此时停药对抑制肺内二次感染已是于事无补，而且还有可能因停药失去了ACEI和ARB的有利作用而进一步加重肺损伤。因此，对于已服用ACEI或ARB的新冠肺炎患者，似乎没必要停药。对于处流行区但尚未感染新型冠状病毒的高血压患者或说已服用ACEI或ARB的患者，是否应提前停药来预防新冠肺炎呢？理论上，如该类ACEI或ARB确能上调ACE2表达的话，这一做法应有实际价值。但仍有几个专业问题需解决。一是该ACEI或ARB是否真能上调肺组织的ACE2。需注意的是能上调其他组织的ACE2不等于一定能上调肺组织的ACE2；二是ACE2上调的“量”是否的确有助于新型冠状病毒的感染。若肺组织的基础ACE2含量已足以导致新型冠状病毒最大程度的感染，则上调ACE2已无实际影响价值。对这两个问题目前尚无研究答案，但可从目前新冠肺炎的流行病学资料加以推断。ACEI和ARB是目前最普遍使用的降压药之一，应用率很高，但目前的新冠肺炎流行病学数据并没有显示高血压患者发生新冠肺炎比例明显更高的现象。2月17日中国疾病预防控制中心的数据显示，新冠肺炎人群中高血压的患病率为12.8%，远低于我国成年人的高血压患病率（25%～30%）。尽管依这数据尚不能科学地推断ACEI和ARB与新冠肺炎发生的关系，但足以作参考。由此可见，在新冠肺炎流行区预防性停用ACEI和ARB似乎也没有必要。

      综上所述，目前不建议合并新冠肺炎的高血压患者停用ACEI/ARB类药物。

      根据现有资料，新型冠状病毒感染患者和新冠肺炎确诊患者的高血压患病率分别为14.9%和12.8%[1-2]，并不高于同龄普通人群。这些数据似乎不支持高血压患者更容易罹患新冠肺炎，更不支持服用降压药物（包括ACEI和ARB）会增加高血压患者对新型冠状病毒的易感性。重症及死亡的新冠肺炎患者以有心血管病（包括高血压）基础的老年人居多，这种现象与病毒性呼吸道感染疾病的总体临床谱一致，不能认为与服用ACEI、ARB或其他降压药物有关。

      从作用机制来看，也没有证据支持疫情期间高血压患者应该停用ACEI和ARB。RAS是人体功能最主要的调节系统之一，正常情况下能通过两条途径的互相制衡来实现动态调节。其正向调节途径是通过肾素-Ang I-AngⅡ-AT1R而发挥缩血管、升血压和促凋亡等作用，ACE是该途径的关键限速酶（正向调节途径可简称为ACE-AngⅡ轴）。2000年人们发现了ACE2，其主要作用是使AngⅡ水解成Ang-(1-7)，后者通过G蛋白偶联受体Mas发挥扩张血管、降低血压和抑制凋亡等对抗正向调节途径的作用，ACE2是这条负向调节途径的关键限速酶[简称为ACE2-Ang-(1-7)轴]。ACE和ACE2虽然是同源物，但所介导的生理作用相反，ACE促成AngⅡ而ACE2促成Ang-(1-7)。ACE2通过把AngⅡ降解成Ang (1-7)而调低AngⅡ水平，进而减弱ACE-AngⅡ轴的不利作用。研究提示，Ang-(1-7)对心、脑、肾、肺和血管组织均有保护效益[3]。

      ACE2还是某些冠状病毒进入人体的必要受体。目前认为，新型冠状病毒侵入人体的途径与SARS病毒相同，即通过病毒表面刺突蛋白与纤毛支气管上皮细胞和肺泡Ⅱ型上皮细胞表面的受体ACE2相结合，随后进入细胞引起病变。新型冠状病毒与ACE2的亲和力是否高于SARS病毒的问题，目前存在争论，直接的头对头比较提示这两种病毒的ACE2受体亲和力相同[4]。ACEI和ARB是否影响SARS病毒或新型冠状病毒与ACE2的亲和力，迄今没有任何研究。使用ACEI或ARB后体循环中ACE2水平可增高，但肺组织中是否增高并不清楚。ACEI或ARB抑制AngⅡ后ACE2水平增高，这可能是RAS的一种反馈性调节机制。但是，ACE2水平增高不等于其活性增强，研究显示卡托普利、赖诺普利和依那普利等不影响ACE2的活性[5]。RAS中普遍存在反馈机制，例如，服用阿利吉仑后肾素水平显著增高，但并不妨碍该药物的肾素抑制及降压作用。有学者指出，这种情况下的肾素水平增高只反映生化测值，没有任何临床意义[6]。

      多种急性肺损伤动物模型的研究结果显示，SARS病毒感染后人体的ACE2表达明显下调，导致RAS正向调节途径激活、AngⅡ水平升高、肺损伤病变加重。为了纠正ACE2表达低下带来的急性肺损伤，人们正在尝试用重组人ACE2或ACEI和ARB来提升ACE2水平、改善AngⅡ/Ang-(1-7)比值，动物实验证实这些策略有一定的治疗效益[7]。为了预防病毒入侵，人们正在研发能够阻止刺突蛋白与ACE2结合的ACE2抑制剂；基于ACE和ACE2的催化结构域有42%的序列一致性和61%的序列相似性，ACEI也是一种有可能改变结合部位构型的备选药物[8]。

      总之，ACEI和ARB会导致人群对新型冠状病毒易感或加重病情的想法只是一种莫须有，而ACEI和ARB能有效降压和保护心血管系统的证据很充分。我国成千上万的高血压、糖尿病、心血管病和肾病患者正在使用ACEI或ARB，贸然停药或换药会给他们带来严重不利后果。参加本次讨论的专家们的一致意见是：新冠肺炎疫情期间高血压患者仍应按现有指南接受规范化治疗，包括继续服用ACEI和ARB。

参考文献

[1]Guan W, Ni Z, Hu Y, et al. Clinical characteristics of 2019 novel coronavirus infection in China[J].medRxiv，2020[Online ahead of print].

[2]中国疾病预防控制中心新型冠状病毒肺炎应急响应机制流行病学组.新型冠状病毒肺炎流行病学特征分析[J].中华流行病学杂志,2020,41(2):145-151.

[3]Santos RAS, Sampaio WO, Alzamora AC, et al. The ACE2/Angiotensin-(1-7)/MAS Axis of the Renin-Angiotensin System: Focus on Angiotensin-(1-7)[J]. Physiol Rev, 2018, 98(1):505-553.

[4]Sun C, Chen L, Yang J, et al. SARS-CoV-2 and SARS-CoV Spike-RBD structure and receptor binding comparison and potential implications on neutralizing antibody and vaccine development[J]. bioRxiv，2020[Online ahead of print].

[5]Tipnis SR, Hooper NM, Hyde R, et al. A human homolog of angiotensin-converting enzyme. Cloning and functional expression as a captopril-insensitive carboxypeptidase[J]. J Biol Chem, 2000, 275(43):33238-33243.

[6]Danser AH, Charney A, Feldman DL, et al. The renin rise with aliskiren: it’s simply stoichiometry[J]. Hypertension, 2008, 51(4):e27-e28.

[7]Li Y, Zeng Z, Li Y, et al.  Angiotensin-converting enzyme inhibition attenuates lipopolysaccharide-induced lung injury by regulating the balance between angiotensin-converting enzyme and angiotensin-converting enzyme 2 and inhibiting mitogen-activated protein kinase activation[J].Shock, 2015, 43(4):395-404.

[8]Chen Y, Guo Y, Pan Y, et al. Structure analysis of the receptor binding of 2019-nCoV[J]. Biochem Biophys Res Commun, 2020[Online ahead of print].

收稿日期：2020-2-20         责任编辑：刘莉