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甲状腺癌流行病学

甲状腺癌是内分泌系统和头颈部肿瘤中最常见的恶性肿瘤。每年甲状腺癌新发病例占所有癌症发病的 1% -5%，女性甲状腺癌发病高于男性，约是男性的 3 倍，甲状腺癌的发病年龄相对年轻，发病率随年龄的增长而上升。近 30 年来，甲状腺癌发病率持续快速增长，引起了人们的广泛关注。

甲状腺癌根据其病理特点分为乳头状癌 (PTC)、滤泡性癌(FTC)、Hnrthle 细胞癌、髓样癌(MTC)，未分化癌(ATC) 等，其中甲状腺乳头状癌为主要类型，占甲状腺癌的 79% -94% 。绝大多数甲状腺癌患者预后良好，其 5、10 和 30 年生存率分别为 97%、93% 和 76%。

未分化癌虽然少见，但恶性程度高，预后差。尽管多数甲状腺癌预后良好，但患者通常会接受甲状腺的全切术，终身服用甲状腺素以及可能的放射性碘消融术，进而使患者面临喉返神经损伤、甲状旁腺功能低下及终身服用促甲状腺激素 (TSH) 抑制剂带来的多种并发症风险，同时甲状腺癌易复发，约 20% 的甲状腺癌患者会面临二次手术或多次手术的风险。

笔者对当前甲状腺癌流行病学研究进行归纳总结，为今后甲状腺癌的深入研究提供思路。

一、甲状腺癌发病率及变化趋势

2012 年中国肿瘤登记年报显示，全国肿瘤登记地区甲状腺癌发病率为 6. 6/10 万，世界人口调整发病率（以下简称世标发病率）为 4. 8/10 万，略高于全球平均发病水平 (4.0/10 万)。甲状腺癌在经济较发达的地区如北美、欧洲发病率较高，分别为 16. 5/10 万和 7.1/10 万，在经济欠发达地区（如亚洲、非洲）的发病率较低，分别为 3. 4/10 万和 1.1/10 万。

从全球各国甲状腺发病情况看，韩国最高，为 67. 9/10 万，非洲各国的甲状腺癌发病率最低，发病率在 0/10 万 -3. 9/10 万之间。2012 年北京市卫生与人群健康状况报告显示，北京户籍居民甲状腺癌发病率为 11. 0/10 万，世标发病率为 7. 7/10 万，高于我国肿瘤登记地区平均水平。

美国流行病监测计划 (Surveillance，Epidemiology，and End Results Program，SEER) 数据库显示，美国甲状腺癌发病率由 1975 年 4. 9/10 万增长至 2009 年的 14. 3/10 万，发病率增长了近 3 倍，同时主要表现为甲状腺乳头状癌的增长，发病率从 3. 4/10 万增长至 12. 5/10 万。

Maso 等的研究结果表明，与 1991-1995 年相比，2001-2005 年意大利甲状腺癌发病率增长了 1 倍；韩国 19962010 年数据显示，男性世标发病率由 1996 年的 1.9 /10 万上升至 2010 年的 27．0／10 万，女性从 10.6/10 万升至 111. 3/10 万，男性巾乳头状癌所占的比例由 1996 年的 74. 2% 上升至 97. 9%，女性由 75. 4% 上升至 98.3%。

中国北京市甲状腺癌发病率由 1995 年的 1. 6/10 万上升至 2010 年的 9.9/10 万，增长了 518. 8%；天津市甲状腺癌发病率由 1981 年的 1.2/10 万增长至 2006 年的 4. 1110 万，女性从 1.8/10 万增加到 6.6/10 万，增长了 266. 7% 。

二、甲状腺癌死亡率、变化趋势及患者生存状况

1973-2001 年间美国甲状腺癌死亡率仅轻微升高，但应用相对生存率（只归因于甲状腺癌造成的死亡）计算后，显示同期美国女性甲状腺癌死亡率在下降，但男性死亡率在上升。

1992 年至 2000 年，美国男性甲状腺癌死亡率的年度平均变化率为 2. 4%。男性甲状腺癌死亡率高于女性，其原因可能是女性在就诊时处于甲状腺癌局限期的比例高于男性（62% 比 50%），男性甲状腺癌患者在发现时多数就已为中晚期所致。

三、甲状腺癌发病率快速增长的原因分析

针对全球甲状腺癌发病率快速增长的主要原因，目前有两种观点，第一种观点认为，新的影像学检查技术广泛应用、检查设备敏感性的提高、穿刺活检技术的发展、手术方式的改变、病理组织学分类标准的变化以及医疗资源可及性的提高等因素是甲状腺癌发病率增长的主要原因，这种由于过度检查或分类标准的改变导致的检出率（发病率）增高并非真正意义上的增高；第二种观点认为，过度检查等是导致甲状腺癌发病率增高的原因之一，但不是唯一原因，仍存在其他需要进一步研究确认的真实的“危险因素”。

Davies 和 Welch 等的研究结果支持第一种观点，认为过度诊断是美国甲状腺癌发病率增长的首要原因。其理由为：(1) 美国 1975-2010 年 35 年间甲状腺癌发病率持续增长，但期间死亡率却一直保持平稳，未见增长；(2) 女性甲状腺癌检出率约为男性的 3 倍，但从全死因尸检中发现的女性甲状腺癌患病率却低于男性患病率，显示过度诊断在女性中更为突出；(3) 甲状腺癌发病率的增长主要表现为直径 2 cm 或比其更小的甲状腺微小癌的增长。

但持第二种观点的研究者认为：(1) 甲状腺癌的生存期很长，35 年的时间还不足以发现发病率增长对于死亡率的影响；(2) 尽管甲状腺癌发病率增高，但是由于治疗水平的提高导致其死亡率并未增长。

对上述两条理由，Davies 和 Welch 也再次给出了反驳意见，假如 35 年时间还不足以发现发病率增长对于死亡率的影响则表明，甲状腺癌的诊断带来的领先时间必须长达 30 多年，才能保证死亡率在这个过程中没有变化；此外，假如由于治疗水平的提高导致了尽管发病率增长但死亡率却未见增长这一观点成立，那么则表明，治疗水平的提高恰好抵消了发病率增长带来的死亡率增长，才能保证在 30 多年中死亡率一直保持平稳状态。

另一项研究进一步解释了检查技术手段的进步如何导致了甲状腺癌发病率的快速增长。与先前仅依靠头颈外科医师用手触诊相比，超声具有更高的灵敏性，同时 B 超机的成像质量在逐年增高，即 B 超发现结节的能力越来越高。有研究报道称，经 B 超检查的成年人中，有 66% 的人有甲状腺结节，这一结果较之以前 B 超发现的结节患病率或者尸检患病率均高。

但是 B 超成像系统对于甲状腺癌的鉴别诊断能力有限，因而，单纯 B 超灵敏度的提高或者广泛应用似乎并不能最终导致甲状腺癌发病率的高增长。但是在 20 世纪 90 年代甲状腺细针穿刺活检技术的应用使之成为可能，因为细针穿刺活检能够在细胞水平上鉴别结节的良恶性。

换句话说，一方面 B 超灵敏度的不断提高使得甲状腺结节检出率增加，因而更多的人不得不去接受细针穿刺活检对于结节做出良恶性的判断，从而使更多的无症状的甲状腺微小癌被检出，进而也导致了甲状腺癌手术量的快速增长。在美国，甲状腺全切术为甲状腺癌推荐手术方式，因而手术量的快速增长可能会导致术后发现的偶发癌数量增加。

Sosa 等的研究结果支持上述结论，其研究指出美国甲状腺癌发病率的增长与甲状腺细针穿刺及甲状腺癌手术量的快速增长相关。甲状腺癌发病率的增长主要表现为直径 1 cm 或比其更小的甲状腺微小癌的增长，该结论支持影像学检查的进步及广泛应用是甲状腺癌快速增长的主要原因。

但是反对者的意见认为，假如仅由于检查技术手段的提高导致了更多的微小癌检出的话，则分期较晚或直径较大的甲状腺癌检出率本应该下降，而目前的研究结果表明不仅仅甲状腺微小癌的发病率在增长，直径大于 4 cm 的，一些恶性程度高的甲状腺癌类型以及较晚期的甲状腺癌发病率也在增长，表明除了影像学技术提高是导致甲状腺癌高发的因素之外，仍有其他因素导致了甲状腺癌的实际高发。

曾有研究者比较过美国不同社会经济发展水平地区甲状腺癌的发病率，发现在经济较发达的地区，直径小于 4 cm 的甲状腺癌发病率增长较经济发展较差地区快，但是对于直径大于 4 cm 的甲状腺癌，不同经济发展水平地区的增长率相同，同样支持“仍有其他因素导致了甲状腺癌实际高发”的结论。

但反对者的意见认为，上述观点如果成立，需要满足一些前提条件，前提一，所有的甲状腺微小癌如不经过处理，必然会发展成直径较大的癌；前提二，所有直径较大的甲状腺癌都由患者自己感觉到颈部有肿物或者通过医生的触诊而发现；但是上述前提实际是不成立的，针对前提一，日本研究者的资料表明，随访甲状腺乳头状微小癌患者 10 年，仅有 8% 的患者出现增长（3 mm 及以上）；

针对前提二，Malone 等的研究发现，不仅那些触诊无法发现的微小癌是通过影像学发现的，直径大于 4 cm 的甲状腺癌患者中，仍旧有 38% 的患者是通过影像学检查发现的。换句话说，直径较大，分期较晚的甲状腺癌发病率的增长仍可以归因于影像学技术的发展，并不能说明另有其他危险因素导致了近年甲状腺癌的高发。

社会经济快速发展，医疗资源的可及性、公众防癌意识的逐年提高均可能导致更多的甲状腺癌检出，除此之外，在某些经济欠发达的国家和地区，由于肿瘤登记技术的发展以及上报数据完整性的提高也是导致甲状腺癌发病率上升的原因之一。

综上所述，目前诸多观点倾向于影像学技术的进步及广泛应用、检查技术水平的提高、医疗资源的可及性及公众防癌意识的提高等导致了近年甲状腺癌的“高发”。

四、甲状腺癌危险因素

1．家族史：约 5% 的甲状腺癌患者有同种类型甲状腺癌家族史。通常在乳头状癌中，家族性非髓性甲状腺癌最常见，约占所有乳头状癌发病的 6. 2% - 10. 5%。家族性的甲状腺癌通常比散在发生的甲状腺癌预后差。甲状腺癌也可见于基因存在某些缺陷者，比如乳头状癌可见于家族性腺瘤性息肉病，多发性内分泌腺瘤 2 型以及其亚型 Gardner's 综合征患者中。

2．放射线辐射：放射线辐射是目前唯一确定的致甲状腺癌危险因素，如原子弹爆炸、前苏联切尔诺贝利核泄漏事故、日本福岛核泄漏等灾难性事件等。另外儿童期接触诊断性放射线检查与成年后甲状腺癌发病、既往头颈部放射性接触史与甲状腺癌的发病均存在关联。

3．摄入碘过量与不足：碘过量与不足均有可能导致甲状腺癌的高发，过量的碘摄入可能与甲状腺乳头状癌的增长有关，碘缺乏可能与滤泡性癌的高发有关。强化食品中的碘摄人与甲状腺癌的患病未发现统计学上的关联，OR(95% CI) 值为 0.49 -1. 60。

4．BMI 及肥胖：一项针对 BMI 的 Meta 分析表明，BMI 与甲状腺癌的发病存在关联 BMI 值高易发病，Xu 等研究结果与其一致。Kitahara 等分析了 32 万例儿童 7-13 岁时的身高和 BMI 与其成年后甲状腺癌的关系，得出儿童期 BMI 与成年后甲状腺癌的发病存在相关性。

Wolinski 等的 M eta 分析表明，在肢端肥大症患者中，甲状腺结节以及甲状腺癌的发生风险与对照组相比均增高。有研究表明，肥胖者或代谢性疾病患者体内的胰岛素抵抗或高胰岛素血症能够诱导甲状腺癌的发生。

5．其他：关于饮食因素与甲状腺癌关联性的研究亦有报道，烟熏及腌制海产品、油脂、奶酪、淀粉等的过多摄入均可能增加甲状腺癌的发生风险，但仍需要进一步深入研究；关于女性生殖因素（如产次、处方性激素的使用、月经周期是否规律以及停经状态等）与甲状腺癌相关性的研究未发现较一致的结论。

五、甲状腺癌的预后因素

如前文所述，甲状腺癌患者大多有 10 - 30 年生存期，因而多数研究涉及的甲状腺癌预后因素是指影响甲状腺癌复发的因素，而非影响生存的因素。

1．性别与年龄因素：女性甲状腺癌发病率约为男性的 3 倍，但男性患者甲状腺外组织侵犯率、远端转移率、复发率及死亡率均高于女性。甲状腺癌患者确诊时的年龄影响预后，确诊时年龄大于 40 岁复发的风险会增加，确诊时年龄 < 20 岁的患者，一般分期较晚且容易发生局部及远处转移，但是该年龄组的死亡率并不高，40 年的随访结果显示甲状腺归因死亡率仅为 2%，但发病年龄在 10 岁及以下的甲状腺癌患者一般恶性程度较高，预后较差，死亡率高。

2．病理类型：恶性肿瘤的病理组织学类型是患者预后的一个重要决定因素。分化好的甲状腺癌预后通常很好，髓样癌预后较好，未分化癌通常预后很差。对于甲状腺乳头状癌，根据其组织学结构特征的不同又可分为很多亚型。高细胞型（长是宽的 2 倍）通常与疾病高分期相关，与典型的乳头状甲状腺癌相比，此类型甲状腺癌通常会在高年龄人群巾发病，通常发生局部或远处复发的风险较高，最后总体生存率较差。

尽管分化型甲状腺癌预后很好，但在随访近 30 年的过程巾，约 30% 的甲状腺癌患者会复发，最终一小部分患者会死于甲状腺癌。应该在病理学层面通过风险因素的评估建立起复发风险评估模型，以便临床医生选出存在高复发风险的患者，对其进行更彻底的手术或者辅助治疗，同时对于那些低复发风险的患者尽量避免伤害较大的手术。

3．肿瘤大小：肿瘤大小与甲状腺乳头状癌患者的预后相关。肿瘤越大越容易发生局部或远端转移。小于 1 cm 的甲状腺癌通常不会致死，有研究表明小于 1 cm 的甲状腺微小癌患者的死亡率在 O -2.2% 之间。然而，甲状腺癌的复发风险以及归因死亡率与肿瘤大小却呈线性相关。

有研究表明，与 >4.5 cm 的甲状腺癌患者相比，直径小于 1.5 cm 的甲状腺癌患者 30 年归因死亡率仅 0. 4%，而前者高达 22% 。但也有研究表明原发灶直径是否大于 5 cm 只会影响甲状腺癌的复发率，而对生存没有影响，肿瘤大小与甲状腺癌患者生存结局的关系需要进一步研究。

4．淋巴结转移：临床就诊时即发生淋巴结转移的构成比在不同研究中的结果不一致，主要原因是因为采用不同的检查方式或手段对于确定淋巴结是否转移有很大影响。在超声广泛应用之前，大约 15% - 30% 的患者局部淋巴结转移，随着超声发现小结节能力的逐渐增强，使当前淋巴结转移发现率有轻微上升。

淋巴结转移对于患者预后的影响，目前并未获得一致性结论。有研究表明，出现淋巴结转移对于 45 岁以下甲状腺癌患者的生存率没有影响，只会增加局部复发风险，对于 45 岁以上的患者，淋巴结转移会增加患者的死亡风险。

六、甲状腺癌患者管理

为保证患者有良好的生存质量，甲状腺癌的外科处理需要满足以下标准：(1) 尽可能根治性地切除肿瘤及转移淋巴结；(2) 保护甲状旁腺、喉返神经和喉上神经外侧支，保护器官功能；(3) 降低局部复发和远处转移率。对于多灶性甲状腺癌患者（80% 以上的多灶性患者）推荐根治术，同时降低放射性碘治疗时的最大摄入量，术后需要随访监测患者血清甲状腺素水平并适时做出调整。

大多数外科医生支持对于多数≥1 cm 的分化好的甲状腺乳头状癌患者应用甲状腺全切术、TSH 抑制治疗、放射性碘消融术这一推荐方案，但是淋巴结清扫是否起到作用仍存在争议。同时，对于 1 cm 以下的该如何处理目前没有达成共识。

除了关注外科治疗之外，由于绝大多数甲状腺癌患者预后良好，因而关注外科治疗带来的并发症显得尤为重要，包括甲状腺切除后的低钙血症，TSH 抑制疗法长期应用后的一系列副反应以及由于喉返神经损伤带来的明显发声改变。

有研究表明甲状腺癌切除术后暂时性以及永久性低钙血症发生的比例分别为 27. 5% 和 5.1%。低钙血症通常会带来皮肤异样感、肌肉抽搐以及痉挛等表现。对于严重的病例，通常会进展为手足抽搐以及心律失常等。长期的甲状旁腺功能低下会导致肾脏损伤，基底节钙化以及骨破坏。

喉返神经麻痹是另一个潜在的甲状腺切除术后的并发症，可以影响患者发声，吞咽以及吸气困难。暂时性以及永久性喉返神经损伤的发生率分别为 8% 和 3%。除了喉返神经损伤之外，影响患者术后发声质量的其他因素还包括喉上神经损伤，声带肌肉损伤以及呼吸道刺激或水肿。甲状腺切除带来术后的声音改变能够显著影响患者的个人生活。

此外，甲状腺癌术后应用 TSH 抑制剂，经研究观察，在术后一年会使女性患者的骨密度降低，在一项多中心的前瞻性研究中，Bauer 等 [49] 评估了低促甲状腺激素与≥65 岁女性骨折的发生风险。通过多因素分析，研究者发现 TSH 水平每下降 0.1 mU/L，髋关节以及脊柱损伤的风险会增加 3-4 倍。

一项评估长期 TSH 抑制对于骨代谢影响的系统综述表明，长期 TSH 抑制会使停经后妇女发生骨质疏松的风险增高，因此笔者建议在对绝经后妇女进行甲状腺癌 TSH 抑制疗法前应该评估该患者的骨密度。最近欧洲的指南建议对于治疗随访过程中发现无残余甲状腺癌的患者，可以不考虑该患者最初的复发风险，将抑制改为替代疗法。

对于那些在确诊甲状腺癌前即患有骨以及心血管疾病的患者，目前没有针对这类患者的 TSH 抑制方案推荐。因而，对于这些患者，临床医生应该权衡甲状腺癌复发带来的死亡以及骨和心血管疾病带来的死亡，哪一种风险更大。而 Edafe 等一项针对英国临床医生的调查问卷表明，TSH 抑制剂长期使用给甲状腺癌患者带来的诸多并发症在目前并没有得到多数医生的重视，仅有不到 5% 的临床医生在应用 TSH 抑制剂时有针对其并发症的管理方案。

综上所述，未来的研究应关注以下几个要点：(1) 对于直径小于 1 cm 的低度风险的甲状腺微小癌，我们该如何处理；(2) 如何定义“低度风险”甲状腺癌需要达成共识；(3) 面对多数预后良好的分化型甲状腺癌患者，我们应该在患者并发症与其自身身体状况间做出平衡，选择适当的治疗策略。

文章摘自《中华预防医学杂志》2014 年 8 月第 48 卷第 8 期 P746 - 748