难治性肾病综合征中西医结合治疗进展及体会

难治性肾病综合征中西医结合诊疗进展及体会

           南方医科大学中西医结合医院 中西医结合肾病  魏连波

难治性肾病综合征(RNS)临床治疗棘手,若长期蛋白尿得不到有效控制或病情反复发作,易引起肾小球硬化及肾间质纤维化,导致慢性肾衰竭(CRF),是慢性肾脏病(CKD)的严重类型。因此探讨其更合理、有效的治疗,尽可能达到完全缓解对于延缓肾功能的恶化具有重要的意义。

一、RNS的定义

RNS的定义目前国内无统一意见,一般认为是原发性肾病综合征(NS)经标准剂量泼尼松治疗8到12周出现“激素抵抗”、“部分效应”以及减量过程中出现“激素依赖”、“反复发作”以及不能耐受激素治疗者。①激素抵抗:指足量的泼尼松(成人1mg/Kg/d,儿童为1.5到2.0mg/Kg/d)出现蛋白尿无明显减少或减少没有脱离NS者,局灶阶段硬化(FSGS)使用激素治疗3到4个月甚至6个月无效才判断为激素抵抗。②部分效应:经标准剂量泼尼松治疗8到12周后虽脱离NS,但还不能完全缓解者。③激素依赖:用泼尼松治疗后,尿蛋白显著减少甚至转阴,但在激素减量过程中(尚未达到维持剂量),NS又复发,再加大激素剂量仍然有效。④反复发作:指NS患者经用泼尼松治疗缓解后,半年内复发2次,一年内复发3次者。⑤激素不能耐受:NS同时伴有消化性溃疡、活动性结核、活动型肝炎、青光眼、糖尿病不能耐受激素治疗者。

二、RNS常见原因分析

RNS导致难治的原因复杂,不同患者有不同的原因,对于同一患者,在不同时间可能有不同原因。既可因患者本身疾病性质所决定,也可因治疗不规范所导致。综合归纳如下:

1.       激素使用不规范

 (1)激素剂量不足:激素可干扰蛋白、脂肪、糖代谢(导致向心性肥胖,青年女性不愿意接受)暗疮、多毛、消化道出血,免疫抑制易发感染等副反应。有的患者起始量不足,没有按标准剂量。

(2)激素减量过快:临床NS经激素治疗有效后,最大剂量不到8-12周,FSGS不到3-4个月,尿蛋白提前转阴后不到2周就开始减量。减量每2-3周减10%,也就是2-3周减1片强的松,有的每周减1片,直至停药,激素减量过快是NS复发原因之一,有的反复发作,成为RNS。

(3)激素维持时间不够者:对激素治疗有效的NS患者,当激素减量至维持剂量后,应用维持剂量6-8个月,强的松总疗程1.5-2年。激素维持时间不足,是导致NS对激素敏感的患者变成RNS的常见之一。

2.  激素使用方法不当

(1)重度浮肿者使用口服强的松:NS重度浮肿,胃肠道也高度浮肿,此时口服强的松后,胃肠道吸收利用度显著下降,达不到有效的血药浓度,影响激素的疗效。

(2)肝功能不好的患者使用口服强的松:强的松本身无治疗作用,需在肝加氢转化为强的松龙后,才有生物学效应。因此肝功能不好者口服强的松效果不好。

(3)药物的相互作用使激素药物浓度下降,若患者有慢性疼痛,正在使用能增强微粒体细胞色素P450加单氢酶活性药物如利福平、卡马西平、苯妥英钠、亚胺培南、喹诺酮可使激素代谢加快,血药浓度降低,药效下降。

3.合并感染

 各种感染都可导致NS患者对激素不敏感,或对激素敏感的NS患者,治疗过程中出现感染而变得不敏感。糖皮质激素(GC)是通过与胞浆内中的糖皮质激素受体(GR)结合形成GC-GR复合体进入细胞粒中,与糖皮质激素反应(GRF)结合而发挥其生物学效应。而感染产生一系列的炎症因子,包括白介素1β(IL-1β),肿瘤坏死因子α(TNF-α)等。

可活化核转录因子激活蛋白和核因子Kβ及NF-Kβ能抑制GC-GR复合体与GRF结合,从而使激素的生物学效应降低,NS常见的感染如呼吸道、消化道、泌尿道感染,还有隐匿的感染如牙髓炎、额窦炎、骨髓炎等。

4.合并血栓

 深静脉血栓是NS常见并发症,尤其是膜性肾病(MN),当血浆白蛋白≤20g/L时,易形成肾静脉血栓,会影响肾脏的血液循环,即使激素和其他免疫抑制剂的血浆浓度不低。但到达肾组织的药物有限,而导致RNS。另外,有些肾内微小血栓,也是导致RNS的原因之一。

5.合并急性肾功能衰竭

NS血浆容量下降,再加上急性胃肠炎等脱水原因,导致血容量急骤下降,可出现肾前行急性肾衰竭(ARF)或高度浮肿、肾间质水肿、肾小球率过滤降低,或大量蛋白尿,导致肾小管堵塞,甚至NS原发病加重,合并新月体肾炎时都可发展至ARF。

6.基因突变

 今年报道:HPHS1基因突变导致肾小球浆细胞的Nephrin蛋白异常,Nphsz基因突变导致肾小球足细胞的Podocin蛋白异常,CDαHP基因突变导致CDα相关蛋白异常,ACTIN4基因突变导致肾小球足细胞骨架蛋白α-辅助蛋白4蛋白异常,均可导致RNS。

7.严重的病理类型

大量的临床经验的循证医学证明:严重系膜增生性肾小球肾炎(MsPGN)、FSGS、MN、膜增生性肾炎(MPGN),往往对激素反应差,易成为RNS,虽然微小病变(MCD)对激素敏感,但易复发,也易导致RNS。

三.RNS中西医结合治疗

(一)一般治疗:休息、高热量、低盐(3g/d)、适量蛋白饮食(0.8-1g/d)、适量限水。

(二)对症治疗

  1.利尿:袢利尿剂与保钾利尿剂合用。

    顽固性水肿:(一)低分子右旋糖酐扩容后在给与速尿20-40mg静滴。

               (二)血浆白蛋白扩容后给予速尿120mg静滴。

  输白蛋白的问题

   ①严重低蛋白血症,高度水肿又少尿(<400ml/d).

   ②高度水肿利尿剂无效。

   ③高度水肿利尿后出现头晕眼花、血压下降、心率增快等血容量不足的出现。

   ④输完白蛋白立即输注速尿。

   ⑤严重心衰慎用。

2.     减少蛋白尿

大量蛋白尿→肾小球高滤过→肾小管间质损伤→肾小球硬化。

ACEI和ARB有降压以外的肾脏保护作用。

ACEI:洛汀新10mg/d。

ARB:代文或安博维 1-4粒/d。

ARB要大剂量,但肾动脉狭窄和高钾血症禁用。

3.     降脂:高脂血症≥半年要降脂治疗。

    胆固醇增高:他汀类(来适可、舒降之)

    甘油三酯增高:贝特类(利必菲 0.25mg Qd)

 (三)规范使用激素和给药途径

对激素使用不规范引起的RNS患者,要调整不合理激素治疗方案和给药途径,按照正规方案治疗。

①     起始量足:(成人1mg/Kg/d,儿童为1.5到2.0mg/Kg/d)ⅹ8-12周

②     减量缓慢:足量治疗2-3周后减原药量10%

③     长期维持:小剂量(0.5mg/Kg/d)6-8个月,维持量(0.2mg/Kg/d)10-12个月。

④     严重水肿者静脉给药。

⑤     肝功能异常者用甲基强的松龙口服。

⑥     尽量避免使用细胞色酶p450激动剂的药物,如卡马西平、利福平等。

 (四)细胞毒剂和免疫抑制剂

对激素不能耐受及使用足量激素8-12周出现激素抵抗、部分效应、反复发作可根据情况加用下列细胞毒剂和免疫抑制剂。

1.       环磷酰胺(CTX)是国内外最常用的细胞毒类药物。在体内被肝微粒细胞羟化,产生有烷化作用的代谢产物,有较强的免疫抑制作用。多用于激素抵抗和常复发性RNS。用法①2 mg/Kg/d,分2次服用。②200mg隔日静脉注射。③8-12mg/Kg/次,每月2次。总量150 mg/Kg/d。副作用:骨髓抑制、中毒性肝损害、性腺抑制(尤其男性)、脱发、胃肠道反应及出血性膀胱炎。

注意:①外周血白细胞低于4000和肝功能异常缓用。②不能超过总量,1年使用一次。③静脉用药只能上午用,不能晚上用。

2.       环孢素A(CsA)选择性抑制辅助性T细胞和T细胞毒应细胞,作为二线药用于激素和细胞毒无效的RNS。2-5mg/Kg/d,分2次空腹口服。副作用:肝肾毒性、高血压、高尿酸血症、多毛及牙龈增生。

  注意:①起始量不要太大,2-3 mg/Kg/d起量,效果不明显可加量,但不超过5 mg/Kg/d。②6-9个月才判断有无效果。③谷值MCD80-120ng/ML,FSGS125-175 ng/ml。峰值:400-600ng/ml。

3.       FK506

神经钙蛋白抑制剂,与CsA是同类药物,不同的是还能抑制IL-10的表达,FK506的作用较CsA强100倍,多用于肾移植,没有用于RNS循证医学证据。建议用量:0.08-0.12 mg/Kg/d,分2次空腹用。

副作用:面部粗糙、皮肤粗糙、多毛症、高脂血症、糖耐量受损、神经毒性、感染、恶性肿瘤、血栓、高尿酸等。

注意:①说明书上还有没有适应症。②用量还在探索,黎磊石院士2-3mg/d。

诺华推荐0.08-0.12mg/Kg/d。③谷值3-5ng/ml。

4.       骁悉(MMF):

在体内代谢物为霉酚酸后者为次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶抑制剂,抑制鸟嘌呤核苷酸代谢的经典合成途径。故抑制Tβ细胞增殖及抗体形成达到治疗目的。作为二线药用于RNS伴有肝功能异常、糖尿病、股骨头无菌性坏死不能耐用激素者和激素 CTX无效的患者。

副作用较小,已有导致严重贫血和伴肾功能损伤者出现严重感染的报道、带状疱疹。

用法:1.5-2.0g/d,分2次口服。

注意:①3-6个月判断有无效果,维持1.5-1年。

     ② 谷值1-3g/L,肾移植MPA-AUC(30-www.yihu.com)/L。

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