持续静脉滴注咪哒唑仑治疗儿童癫癎持续状态

                                    钟建民,李建华,陈勇 江西省儿童医院(南昌 330006) 

小儿癫癎持续状态(Status epilepticus in children)是小儿神经科常见急症,有时多科药物不能奏效,持续静脉滴注咪哒唑仑治疗儿童癫癎持续状态国外已有许多报道[1-5],国内由我院首先报道持续静脉滴注咪哒唑仑治疗儿童难治性惊厥[6]。作者采用持续静脉滴注咪哒唑仑(midazolam,又称咪唑安定)对36例儿童癫癎持续状态的治疗以探讨其临床应用的有效性和安全性,现报到如下。 

对象与方法

1.研究对象

本文通过对于2001年7月至2002年12月在我院神经科住院,符合癫癎持续状态诊断标准即抽搐持续30分钟以上或抽搐频繁发作其间隙期意识不能恢复并超过30分钟患儿共36例,且均静脉用地西潘、苯巴比妥;另外静脉应用氯硝西潘5例,静脉用苯妥因钠和丙戊酸钠各1例等治疗不能控制者。其中男27例、女9例;年龄37天至13岁,其中~3岁23例,~7岁8例,~14且5例;癫癎发作类型为全面性发作27例、部分性发作7例、肌阵挛发作2例;病因中原有癫癎病史14例、中枢神经系统感染16例、颅内出血4例、毒鼠强中毒2例。

2.治疗方法

所有病例均静脉推注咪哒唑仑0.10~0.26 mg/kg,紧接着以0.10mg/kg/h的速度持续静脉滴注,然后逐渐增加至最大滴注速率为0.4mg/kg/h或至发作完全控制为止;如发作能够控制,则以最大控制滴注速度继续维持24~48小时后再以每1~2小时减0.05~0.10mg/kg/h递减直至停药。同时观察发作控制时间、静脉输注速率及其副作用。

3.疗效判断

抽搐发作停止并在48小时内未再发作者为完全控制;对于持续性发作者用药后发作转为间歇性,且间歇时间至少应长于发作时间,如原为抽搐频繁发作者则应发作频率及每次发作的持续时间至少减少50%以上为部分控制;否则为无效。

结  果

1.咪哒唑仑对癫癎持续状态的治疗效果

在36例患儿中,25例发作完全控制,4例部分控制,其余7例无效。抽搐发作控制时间平均为10.1?14.9小时(1分钟至43小时),5分钟内发作停止者占47.6%。

2.癫癎持续状态病因对咪哒唑仑治疗效果的影响(见表1)

表1 癫癎持续状态病因对咪哒唑仑治疗效果的影响

病    因

例数

疗        效(%)

发作完全控制

发作部分控制

无  效

原有癫癎病史

14

11 (78.6)

1 (7.1)

2(14.3)

中枢神经系统感染

16

12 (75.0)

0 (0)

4(25.0)

维生素K缺乏性颅内出血

4

0 (0)

3 (75.0)

1(25.0)

毒鼠强中毒

2

2 (100)

0 (0)

0(0)

合         计

36

25 (69.5)

4 (11.1)

7 (19.4)



3.癫癎发作类型对咪哒唑仑治疗效果的影响(见表2)

表2 癫癎发作类型对咪哒唑仑治疗效果的影响

癫癎发作形式

例数

疗        效(%)

发作完全控制

发作部分控制

无  效

全面性发作

27

22 (81.5)

2 (7.4)

3 (11.1)

部分性发作

7

3 (42.9)

1 (14.2)

3 (42.9)

肌阵挛性发作

2

0 (0)

1 (50.0)

1 (50.0)

合    计

36

25 (69.5)

4 (11.1)

7 (19.4)



4.患儿年龄对咪哒唑仑治疗效果的影响(见表3)

表3 患儿年龄对咪哒唑仑治疗效果的影响

年龄(岁)

例数

疗        效(%)

发作完全控制

发作部分控制

无  效

~3

23

16 (69.6)

3 (13.0)

4 (17.4)

~7

8

5 (62.5)

1 (12.5)

2 (25.0)

~14

5

4 (80.0)

0 (0)

1 (20.0)

合    计

36

25 (69.5)

4 (11.1)

7 (19.4)



 

5.咪哒唑仑的输注速率和时间

在36例癫癎持续状态患儿中,咪哒唑仑的最大输注速率平均为0.18?0.09mg/kg/h(0.10 to 0.4 mg/kg/h),咪哒唑仑静脉用药的总时间平均为62.4?36.4h(12.5 to 139h)。

6.药物副作用观察

无一例出现与咪哒唑仑相关的血压、心率、呼吸节率及尿潴留等毒副反应。 

讨  论

早在1982年,咪哒唑仑作为麻醉剂已应用于临床,此后在临床上主要用于抗焦虑、肌松驰、镇静、催眠和术前用药等,近年来又发现其具有显著的抗惊厥作用。在动物实验中发现其有抗癫痫作用[7]之后,临床观察也表明咪哒唑仑静脉用药能够终止人的惊厥发作和癫痫持续状态。已有不少学者认为咪哒唑仑可成为急性惊厥或癫痫持续状态的常规抗癫痫药物治疗无效之后的新的安全有效的治疗,甚至有人建议把它当作癫痫持续状态一线或首选抗癫痫药物[2]。

咪哒唑仑为1,2-环状结构的1,4-苯二氮艹卓 类化合物(1,4-benzodiazepine agents of the group of 1,2-annelated benzodiazepine) ,在药理学与药代动力学方面有其独特性。该药在其制剂pH 3.5时,1,2-环状结构为开环状呈水溶性的,因此肌注、口鼻粘膜等吸收可靠[1,8]。在生理pH值时,其环状结构为闭环状,转变成为具有高度的亲脂性,使其能够快速通过血脑屏障进入中枢神经系统,从而具备临床上快速起效的特点[8]。该药可以鼻腔、口腔、直肠给药,也可以肌注、静脉推注和持续静脉滴注等多种给药途径,临床应用极其方便。而且咪哒唑仑具有很大的安全治疗范围和很高的治疗指数。能与葡萄糖和盐水混合,起效快、消除半衰期短(1.5~3.5小时),其灭活代谢产物对地西潘、劳拉西潘、苯妥因和苯巴比妥耐药的小儿惊厥仍然非常有效[1,3,8]。

本文36例癫痫持续状态患儿,静脉应用咪哒唑仑后25例完全控制,4例部分控制。这些病例在咪哒唑仑治疗前均应用过地西潘和苯巴比妥,部分病例还应用过氯硝西潘、苯妥因钠和丙戍酸均未能控制,由于咪哒唑仑与地西潘在结构和药代动力学上的相似性,其抗癫痫机制与地西潘或劳拉西潘相仿[1],即可能通过与γ-氨基丁酸A(GABAA)受体结合位点的作用有关。然而当惊厥不能为地西潘、苯妥因钠/苯巴比妥所控制时,咪哒唑仑仍然有效,但其作用机制尚不明确,推测为咪哒唑仑能够更为快速地到达与惊厥终止有关的受体部位可能是治疗作用的关键所在[9]。新近的研究发现咪哒唑仑能够抑制通过人类胶质细胞谷氨酸载体(human glial glutamate transporter,hGLT-1)的反向转运,从而减少谷氨酸的释放。在惊厥早期,咪哒唑仑要比可比剂量的地西潘在控制惊厥方面更为有效、更为安全,其作用为地西潘的2~3倍。咪哒唑仑不但能成功地控制惊厥发作,而且能够有效地消除发作间期痫样放电 [9]。

Koul等[1]最近报道了持续静脉用咪哒唑仑治疗20例癫痫持续状态患儿,发作完全控制的成功率达95%。Revera 等[4]将对重复三剂的0.3mg/kg的地西潘、20mg/kg的苯巴比妥和20mg/kg的苯妥因钠无效的难治性癫癎持续状态(RSE),共24例患儿静脉应用咪哒唑仑,全部病例均成功的得到控制。本文完全控制率为69.5%,较文献所报道的成功率要低。这主要可能与病例选择有关,尤其是与发作类型,本组资料中肌阵挛性发作最难控制,部分性发作的成功率42.9%明显低于全面性发作的81.5%。此外最近的研究提示癫癎发作不能抑制在有些病人可能是当长时间的惊厥时可出现GABAA受体功能性质的改变[10]。随着时间的推移,发作持续而不能终止的机制也发生了相应的变化,由起初的GABA能抑制性受体介导的神经传导不足转为由N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)兴奋性受体介导的神经传导过度增强。动物实验显示,GABAA受体激动剂起初能有效地控制SE,但约1h以后则变成不敏感;而NMDA拮抗剂在SE初期无效,但当GABAA激动剂失效的同时则转为有效。

尽管文献报道成人应用咪哒唑仑,曾经出现过轻度低血压,心率减慢和呼吸抑制等现象。但儿童病例应用很少出现并发症,一般在临床上并无由于使用咪哒唑仑所致的血压、心率、氧饱和度和呼吸状态等的重要改变,没有病人需要插管或机械通气。患儿一般均能安全地耐受咪哒唑仑治疗。本组资料中无一例出现与咪哒唑仑相关的血压、心率、呼吸节率及尿潴留等毒副反应。这与Parent 等报道相似[7]。 

结  论

综上所述,咪哒唑仑具有其独特的药理特点,静脉滴注咪哒唑仑对各种类型的癫癎持续状态包括RSE均有效,作为一种安全有效且毒副作用低的抗惊厥药物,有可能成为癫癎持续状态的一线或常规治疗药物。正如Parent等[7]认为静脉用咪哒唑仑是难治性全身性癫癎持续状态的有效治疗,可能代表着对目前治疗方法的重大进步。

/AskMedical/undefined

相关医生 更多