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　　治疗目的是主要是缓解患者的临床症状、增加活动耐量、预防疾病进展、延长患者的生存期。

　　【病因机制】

　　(一)遗传因素

　　特发性肺动脉高压在遗传上可以垂直传递，家族性肺动脉高压患者至少占全部IPAH患者的6%，家系研究表明PAH的遗传类型为常染色体显性遗传，其中临床发病率为10%～20%，男女比例为1：1.7。目前巳发现有25种以上的骨形成蛋白受体编码基因突变与家族性PAH有关。然而存在BMPR2基因突变的患者中仅l0%～20%有IPAH的临床表现。

　　骨形成蛋白属于转移生长因子β家族，主要调控对胚胎发育、组织稳态等起关键作用的细胞功能，并可抑制血管平滑肌细胞增殖而诱导其凋亡。与有活性的Ⅱ型受体结合，形成受体复合物，共同作用于一系列底物(主要为Snud蛋白质)来调控基因的转录，维持血管的稳态，因而家族性肺动脉高压与部分散发特发性肺动脉高压患者出现内皮细胞和平滑肌细胞过度增生，最终发展成肺动脉高压。家族性肺动脉高压以常染色体显性遗传。具有外显率不完全、女性发病率高和发病年龄变异等特点。虽然大多数基因突变携带者并不发病，但是他们可将突变基因传给下一代。携带突变基因的父母往往生出的男性比女性少，家族性肺动脉高压患者还具有后代发病年龄逐渐提前，病情逐渐加重的现象，被称为“遗传早现”现象。

　　但是，大约50%的家族性肺动脉高压和大约75%的特发性肺动脉高压的患者并不存在骨形成蛋白受体Ⅱ基因的突变；而且存在骨形成蛋白受体Ⅱ基因突变的人群却并不都发病。这些问题说明可能有其他致家族性肺动脉高压的基因存在。目前发现与FPAH有关的其他基因包括：①激活素受体样激酶-1基因与合并遗传性毛细血管扩张症的肺动脉高压的发病有着密切的关系。②5-羟色胺载体基因的过度表达也可以导致肺动脉高压遗传的易感性。③最近，有些学者认为血管信号传导通路，包括参与募集平滑肌细胞的ang10poiedn-1及其内皮特异性的磷酸型受体TIE2的缺陷也会导致肺动脉高压的发生。然而这些基因的改变对家族性肺动脉高压的外显率与家族性肺动脉高压严重程度的影响至争还不明确，需要进一步研究。

　　(二)肺血管内皮功能障碍

　　肺血管是全身脏器内血管系统中最复杂的一个血管系统，其中的内分泌功能也是较为特殊的一部分，肺血管收缩和舒张是由肺血管内皮分泌的收缩因子和舒张因子共同调控的，前者主要为血栓素A2(TXA2)和内皮素-1(ET-1)，后者主要是前列环素和一氧化氮(NO)，内皮受损必将导致收缩和舒张因子失去平衡，导致肺血管收缩、血管内皮和平滑肌增殖和血小板聚集，引起肺动脉高压，最终导致右心衰竭。

　　各种引起缺氧的疾病常发生肺动脉高压，是因为缺氧能引起血管收缩和舒张的神经和体液因子紊乱，现认为体液因素在缺氧性肺血管收缩中占重要地位。如前述的血栓素A2(TXA2)、内皮素-l(ET-1)与前列环素、一氧化氯(NO)。缺氧还可直接使肺血管平滑肌收缩，其作用机制可能因缺氧使平滑肌细胞膜对Ca2+的通透性增加，细胞内Ca2+含量增高，肌肉兴奋一收缩耦联效应增强，使肺血管收缩。高碳酸血症时。由于H+产生过多，使血管对缺氧的收缩敏感性增强，致肺动脉压增高。

　　(三)药物及毒物因素

　　早在20世纪60年代就已发现，年轻妇女使用食欲抑制药和肺动脉高压之间存在联系。食欲抑制剂延胡索酸阿米雷司(aminorex)、芬氟拉明和右芬氟拉明的使用与肺高动脉压危险上升有关。使用食欲抑制药超过3个月形成PAH的危险增加30倍。食欲抑制药增加5-羟色胺和去甲肾上腺素的释放，刺激内皮素，导致神经内分泌失衡，造成数以千计的妇女形成肺动脉高压。去氧麻黄碱、可卡因、L-色氨酸、抗癌剂以及口服避孕药均有可能与IPAH的发病有关。

　　食欲抑制剂均通过抑制肺动脉平滑肌细胞的钾离子通道使其功能缺陷而实现的。还可通过刺辙中枢及肺动脉平滑肌细胞中的α1-肾上腺素能受体引起肺动脉收缩，也是其致肺动脉高压的重要原因。而毒性菜籽油是引起肺血管内皮受损的机制。

　　(四)免疫因素

　　免疫调节作用可能参与肺动脉高压的病理过程，有29%的肺动脉高压患者抗核抗体(ANA)水平明显升高及IL-1和IL-6、ET-l等循环前炎性细胞因子水平升高，另外在有雷诺现象、硬皮病、免疫性甲状腺炎、大动脉炎、类肉瘤病、干燥综合征等免疫性疾病患者中肺动脉高压发生率很高。

　　因为免疫性疾病往往能够直接累及肺循环，导致血管内膜增殖和中层肥厚，使肺循环阻力增加；同时可累及肺组织导致重度肺间质性疾病，产生低氧血症，进一步加重肺动脉高压。另外，某些结缔组织病患者累及心肌而使左、右心室功能受损，可进一步加重肺动脉高压。此外，结缔组织病能引起血管收缩和舒张的抻经和体液因子紊乱，如肺一氧化氮生成减少，肺动脉中前列环素合酶的表达减少，血清中内皮素-1的水平增高以及血小板中5-羟色胺的浓度降低而在血清中的浓度增加，这些可能都与肺动脉高压的形成成相关。

　　(五)血管壁平滑肌细胞钾离子通道缺陷

　　肺动脉高压患者存在电压依赖性钾离予通道功能缺陷。K+外流减少，细胞膜处于去极化状态，使Ca2+进入细胞内，从而使血管处于收缩状态。在缺氧状况下，肺阻力血管平滑肌细胞的电压门控钾通道(Kv)被抑制，导致钙通道开放增加，从而引起缺氧性肺血管收缩反应及血管重构。研究表明PH时以肺动脉平滑肌细胞的Kvl.5下调为主，慢性缺氧性肺动脉高压时，Kvl.5、Kv2.1均下调，而这种表达降低与Kv受抑制、膜去极化以及胞内Ca2+浓度升高明显相关，故认为钾通道在PAH发病机制中起重要作用。

　　Kv对于维持膜电位以及调节细胞内游离Ca2+浓度来说十分重要，如果抑制Kv会使细胞内钾离子积聚，导致膜电位升高而去极化，激活L型电压门控Ca2+通道，Ca2+进入细胞内导致血管收缩并启动平滑肌细胞增殖，参与血管壁重构。

　　(六)感染因素

　　人类免疫缺陷病毒(HIV)感染都引起电压依赖性钾离子(K+)通道(Kv)功能缺陷导致肺动脉高压。还有感染性动脉瘤、重症病毒性肝炎。

　　有入发现HIV感染合并肺动脉高压时发生类似干燥综合征的病变，一种弥漫性淋巴细胞浸润综合征；肺组织学检查发现丛样病变中有巨噬细胞及淋巴细胞浸润。

　　【诊断检查】

　　(一)询问病史

　　肺动脉高压早期常无明显自觉症状，起病较隐匿，有时虽然肺动脉高压已引起右心室肥厚及慢性高压性肺源性心脏病，但症状并不一定显著，表现的是原发疾病，因而就要针对不同类别的肺动脉高压病史，往往要有针对性的询问。

　　1.与呼吸系统疾病或缺氧相关性肺动脉高压 询问患者有无长期反复咳嗽、咳痰等呼吸系统病史，有无打鼾史、高原居住史等。有无缺氧和酸血症的病史。不仅要注意安静状态下血氧分压，更要注意运动或睡眠时血氧分压，大约20%清醒时动脉血氧分压正常的COPD患者或睡眠呼吸障碍患者夜间会出现动脉血氧分压的下降。短暂性动脉血氧分压下降引起的肺动脉高压是由于肺血管阻力和心排血量增加所致，此种肺动脉压力的升高可以通过吸氧得到纠正。因此对所有患者均应检测运动后和夜间的动脉血氧分压。是否有睡眠呼吸综合征病史。

　　2.慢性血栓和(或)栓塞性肺动脉高压 询问患者有无静脉血栓栓塞症病史或静脉血栓栓塞症等高危因素。对有脾切除、骨髓增生性疾病等的病人，与慢性血栓和(或)栓塞性PH高度相关。肺血管反复堵塞逐渐导致肺血管床减少，肺动脉高压，右心负荷过重、右心扩大、右心衰竭等慢性肺心病表现，部分重症患者可合并心包积液。因此这类疾病有劳力性呼吸凼难、疲倦、无力及干咳等症状。

　　3.特发性肺动脉高压 对于女性患者应仔细询问有无发热、皮肤发硬、指端硬化、黏膜溃疡、皮肤红斑、皮疹、光过敏、雷诺现象、关节肿痛、猖獗齿、眼、口干燥、多发浆膜炎、可见于结缔组织病相关性肺动脉高压;当患者，尤其是婴幼儿及儿童患者。出现反复呼吸道感染、发育迟缓、营养不良、气促、运动受限，显著亢进的肺动脉第二音或第二心音分裂、发绀、颈静脉充盈、肝脏增大，浮肿、腹水等，就应该考虑到体一肺循环分流的先天性心脏病合并肺动脉高压;另外对有肺动脉高压的减肥患者应注意询问是否有服用阿米雷司、芬氟拉明等食欲抑制剂史，此外还有毒性菜籽油接触史等以判断肺动脉高压是否由药物/毒物引起;对有吸毒史、不洁性交史及同性恋史的患者要高度怀疑HIV感染引起的肺动脉高压;还有对女性患者应询问有无习惯性流产史，以判断是否存在抗磷脂抗体综合征可能，对男性患者需询问其母及姐妹中是否有习惯性流产史;是否有鼻出血、皮肤毛细血管扩张表现。及家族中有无遗传性出血性毛细血管扩张症史、家族性肺动脉高压史等;新生儿发生肺动脉高压时应想到新生儿持续性肺动脉高压的可能;排除上述情况后.可考虑为特发性肺动脉高压。

　　4.肺静脉高压所致肺动脉高压 应仔细询问患者有无呼吸困难、心悸、咯血、咳嗽、心绞痛、晕厥或接近晕厥、劳力性呼吸困难等临床表现，这些症状常常提示瓣膜性心脏病、各类心肌病、心包性疾病及冠心病等能引起左心功能衰竭的疾病，因为这些左心疾病晚期均可引起不同程度的PH。

　　5.混合性肺动脉高压 询问患者是否有无各种皮疹、红斑、光过敏、口腔溃疡、关节痛等病史，明确是否有肺部肿瘤、恶性组织细胞病、纤维素性纵隔炎、肺部淋巴结肿大等疾病，这些疾病也是引起肺动脉高压的常见原因。

　　(二)体格检查

　　通过详细询问病史后，还可从体格检查中发现一些有阳性的体征，包括胸骨左缘有抬举样搏动、左侧第2肋间可闻及收缩期杂音、肺动脉瓣第二音亢进及分裂、三尖瓣全收缩期杂音、肺动脉舒张期杂音和右室第四音、肺动脉明显扩张，出现Graham-Steel杂音;静息时严重的右心衰患者可出现颈静脉怒张、肝肿大、周围水肿.腹水和肢端发冷;有时会出现中央型发绀、周围型发绀或混合型发绀。

　　需要强调，与肺动脉高压相关疾病的特殊体征往往可提示诊断。

　　l.左向右分流的先天性心脏病出现发绀和杵状指(趾)，往往提示艾森曼综合征;差异性发绀和杵状趾(无杵状指)是动脉导管未闭合并阻力型肺高压(艾森曼综合征)的特征性表现。

　　2.反复自发性鼻出血、特异性体表皮肤毛细血管扩张往往提示遗传性出血性毛细血管扩张症。

　　3.皮疹、面部红斑、黏膜溃疡、关节肿胀畸形、外周血管杂音等是提示结缔组织病的征象。

　　(三)辅助检查

　　l.血液检查 与其他疾病相关的肺动脉高压，通过血液检查有助于原发病的诊断。如HIV抗体的检测，甲状腺功能检测，抗核抗体，抗心磷脂抗体等，IPAH病人的这些检测结果是阴性的。

　　2.心电图 肺动脉高压患者的心电图表现为：电轴右偏、Rv1>0.5mV，RV1/Svl>1、右心室高电压、I导联出现S波、右胸前导联出现ST段压低、T波低平或倒置。提示为右心室、右心房肥大等。结果缺乏特异性，且心电图正常不能排除肺动脉高压，但可用于评价病情严重程度和治疗效果。

　　3.胸部X线检查 肺动脉高压患者的X线征象有肺内血流的重新分布;肺血流增多;右下肺动脉干扩张，其横径≥15mm,其横径与气管横径比值≥1.07;肺动脉段明显突出或其高度≥3mm,中央动脉扩张，外周血管纤细，形成”残根”征;右心窒增大征等。对于中高度的肺动脉高压X线上述征象最明显。

　　4.彩色超声心动图 是无创检查中筛查肺动脉高压最有价值的检查方法。超声心动图检查可探测到三尖瓣反流、肺动脉压的高低、右房压及左右室大小、Tei指数以及有无心包积液，从而对病情的严重程度和预后进行评估，排除因心脏和大血管畸形导致的肺动脉高压。目前国际推荐超声心动图拟诊肺动脉高压的标准为：肺动脉收缩压≥40mmHg。对只有运动时才会出现肺动脉压升高的患者，可进行运动负荷或者药物负荷超声心动图检查(常用中心静脉泵入腺苷注射液)，进行肺动脉高压的早期筛查。

　　5.胸部CT 不仅可清晰显示肺动脉及其分支形态特征，测出肺动脉及其分支增宽程度;对肺动脉高压的病因诊断提供更多的信息。如观察有无肺间质病变及其程度、肺实质及纵隔病变、主肺动脉及左右肺动脉有无血管壁增厚和淋巴结挤压等。

　　6.睡眠监测 约有15%阻塞性睡眠呼吸障碍的患者合并肺高压，肺动脉高压患者应常规进行睡眠监测。

　　7.放射性核素肺通气/灌往扫描 肺动脉高压患者的肺通气/灌注扫描可以完全正常，也可在外周发现一些小的非节段性缺损。由于肺动脉高压通气功能一般正常，所以往往会呈现V/Q比例失调。这是排除慢性栓塞性肺动脉高压的重要手段。PPH患者可呈弥漫性稀疏或基本正常。不同病理类型的PPH表现显像存在差异，如微血栓栓塞性肺动脉病及肺静脉闭塞性疾病与致丛性肺动脉病对肺通气灌注扫描反应就不同，前两者均有程度不同的灌注缺损，而致丛性肺动脉病扫描呈弥漫性稀疏或基本正常。

　　8.右心导管 是诊断肺动脉高压的金标准，能最准确测定肺动脉压力，为肺动脉高压的诊断、分级提供可靠依据。临床诊断肺动脉高压时，肺毛细血管楔压必须≤15mmHg。通过对右心房、右心室压力、肺动脉压力、肺循环阻力、肺动脉阻力、肺毛细血管楔压和血氧饱和度等指标的检测，指导制定科学治疗方案。同时为合并有先天性心脏病的患者提供诊断依据。及判断心功能状况。

　　9.急性肺血管扩张试验 是目前公认筛选钙通道拮抗刺敏感的肺动脉高压患者的有效手段。急性肺血管扩张试验阳性提示肺循环内有大量的小肺动脉处于痉挛状态。急性肺血管扩张试验阳性标准：平均肺动脉压下降到40mmHg之下;平均肺动脉压下降幅度超过10mmHg心排血量增加或至少不变。必须满足此三项标准，才可将患者诊断为试验结果阳性。

　　10.肺活检 对拟诊为PPH的患者。在心功能好的情况下肺活检有相当大的益处，主要表现为：肺血管内膜和中层均可见纤维化至血管腔扩张，动脉壁全层发生动脉炎、丛样病变及扩张性病变。活检时应注意取材深人肺内1cm，肺组织应大于2.5cm×1.5cm×lcm。继发性PAH的病理，主要是肺动脉呈增生肥厚扩张等逐渐发展的病理改变。

　　11.6分钟步行距离试验 6min步行距离试验是评价肺动脉高压患者活动耐量最重要的检查方法，对预后及治疗效果判断的重要方法。在发达国家肺动脉高压临床诊治中心，肺动脉高压患者首次人院后常规进行此项试验，而且首次住院的6min步行距离与预后有明显的相关性。此外，6min步行距离试验也是评价治疗是否有效的关键方法，几乎所有的肺动脉高压新药研究均采用6min步行距离作为主要观察终点。

　　【鉴别诊断】

　　肺动脉高压的诊断和鉴别诊断中，是在排除其他引起肺动脉高压因素的前提下，得出特发性肺动脉高压的诊断，因此，肺动脉高压的诊断过程就是一个排他性的过程。临床上绝大多数的继发性肺动脉高压都可能被误诊为特发性肺动脉高压，仅凭胸片和超声心动图是不能诊断特发性肺动脉高压。下述对一些常见原因的肺动脉高压进行鉴别：

　　首先从总体上了解不支持特发性肺动脉高压诊断的情况：

　　1.病史 病程进展缓慢，数年以上，有反复发热史、咯血、端坐呼吸。肺动脉压力很高，但生存质量较好。

　　2.患者存在皮肤、关节和黏膜等异常改变。

　　3.查体 肺血管杂音，啰音多，杵状指(趾)。

　　4.ECG 传导障碍，电轴不太右偏，无典型顺时针向转位，双室肥厚。

　　5.X线胸片 肺血分布不匀，肺血多，右下肺动脉变窄或正常，肺间质纤维化，区域性或一侧性透明肺。

　　8.动脉血气 PaO2过低、过高或正常。