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　　发病机制

　　目前认为风湿病相关肾损害的发病机制主要以免疫复合物在肾小球内沉积，细胞免疫介导的肾小球损害和肾小管及间质的免疫损伤为主。

　　一、免疫复合物在肾小球内沉积

　　1.原位免疫复合物形成

　　风湿类疾病机体免疫功能亢进，B淋巴细胞功能异常，分泌大量的自身抗体，与相关抗原形成免疫复合物。免疫复合物的形成在介导肾损害方面有着重要的地位。原位免疫复合物形成指抗体与肾小球内固有的或植入的抗原成分结合，在肾小球原位直接发生反应，在局部形成免疫复合物。抗原、抗体的性质与局部形成原位免疫复合物并引起肾损害有关，免疫复合物形成的部位可以在肾小球的基膜、上皮下、内皮下和系膜区，可引起不同类型的肾炎。在系统性红斑狼疮的患者循环中DNA或组蛋白对肾小球基底膜有较高的亲和力，它们可预先结合于肾小球基底膜上，再吸引抗DNA抗体于原位形成免疫复合物参与狼疮性肾炎的发生。在其他风湿类疾病引起的肾损害中，类风湿关节炎、原发性干燥综合征等常常伴有原位复合物的形成。

　　2，循环免疫复合物局部沉积

　　抗原抗体在血液循环内结合，形成抗原抗体复合物。这些抗原抗体复合物髓血液流经肾脏时，在肾小球内沉秘引起肾小球损伤。免疫复合物在肾小球内沉积的部位与免疫复合物的大小，抗原、抗体和免疫复合物的电荷以及肾小球的结构和形态。系膜细胞和单核巨噬细胞的功能等有密切关系，常见免疫复合物沉积的部位是内皮下和系膜区，这与系膜可摄取大分子的免疫复合物有关。

　　3，肾小球损害炎症介质

　　免疫复合物在肾小球内沉积后，可以激活补体。生理情况下，补体可以通过C3b与红细胞C3b受体结合，使血流中形成的免疫复合物快速黏附并转运至肝脏和脾脏，被单核细胞吞噬。病理情况下，激活补体，一系列的体液性炎症因子及细胞性炎症因子形成，造成肾组织的破坏。激活的补体有多种生物学活性，主要是朴体C5b～C9形成的膜攻击复合物可使细胞溶解破坏，另外，在激活过程中产生多种蛋白水解片段和生物活性物质，使毛细血管通透性增加，吸引白细胞，引起炎症反应。中性粒细胞通过补体成分的化学趋向性作用黏附于血管壁，释故炎症介质尤其是蛋白酶和氧代谢活性产物破坏毛细血管内皮细胞和基底膜;活化的单核细胞可产生多种生物活性物质如蛋白酶、白细胞三烯、前列腺素、白细胞介素(IL)-l、血小板源性生长因子和凝血因子等参与肾小球炎症的发生和发展。另外血小板、系膜细胞均可产生炎症介质，以及凝血系统的损伤造成血管内凝血。使肾单位损害。

　　以上引起肾炎的两种途径，即肾小球原位免疫复合物形成和循环免疫复合物形成是风湿类疾病相关肾损害的主要机制。两者既可单独进行，也可共同作用引起肾小球的炎症。两种发病机制引起的肾炎都可表现为急性或慢性过程，病变也都可有轻有重。这一方面取决于机体的免疫状态和反应性等内在因素。另一方面与抗原和抗体的性质，数量、免疫复合物沉积的量和持续的时间有关。

　　二、细胞免疫介导的肾小球损害

　　细胞免疫功能障碍是许多风湿类疾病的主要发病机制，也是造成肾脏损害的机制之一。致敏淋巴细胞与肾小球上的抗原相互作用。引起单核细胞浸润为主的局灶性炎症反应;循环中的致敏淋巴细胞与相关抗原相互作用，释放相关因子，激活各种吞噬细胞，引起病变;T淋巴细脆发挥细胞毒作用等造成肾脏损害。T细胞亚群中辅助性T细胞(Th)和抑制性T细胞(Ts)的相互作用形成的T细胞网络，对机体免疫应答的调控和维持免疫平衡稳定起着重要作用。细胞免疫系统的异常可直接导致肾脏病变。研究发现在血管炎性损伤中T细胞应答以Thl占优势，肾小球损伤局部有T细胞与巨噬细胞浸润。肾小球干扰素(IFN)一γmRNA高表达，IL-4 mRNA低表达，提示ANCA相关性肾小球肾炎以Thl免疫应答占优势。在原发性干燥综合征的肾组织损害局部CD4/CD8细胞比值增高，同时可以见到细胞毒性T细胞的浸润，说明细胞免疫也参与了病情的发生和进展。狼疮性肾炎患者血清中的Thl、Th2优势表达和肾小球损害病理改变有关联。严重的弥漫增生性新月体报癌性肾炎以Thl免疫应答占优势，与膜性肾病型或轻微病变型相比，此型狼疮性肾炎患者外周血T细胞IFN-γ/IL一4比值增加，肾组织CD3+细胞、巨噬细胞及IFN一γ细胞增加。以上均提示细胞免疫参与肾损害的发生。

　　另外细胞免疫反应在韦格纳(Wegener)肉芽肿患者及多发性肌炎导致的肾损害中也有一定的作用。

　　三、肾小管及间质的免疫损伤

　　肾小管及间质的损害也主要是由于免疫复合物的沉积和细胞免疫系统的异常导致的，同时治疗风湿类疾病所用的药物也常常累及肾小管间质。干燥综合征肾损害常常是肾间质小管的损害，患者肾脏病理可见中至重度的间质性肾炎伴有T淋巴细胞和浆细胞的浸润和肾小管的损伤，并在肾小管基底膜上有IgG和补体的沉积，这种免疫复合物既可以是原位免疫复合物也可以是循环免疫复合物。系统性红斑狼疮引起的肾间质小管损害患者肾脏小管基底膜或管周毛细血管壁可见有免疫复合物的沉积。类风湿关节炎患者引起的肾间质小管损坏主要因为长期使用较大剂量的非甾体抗炎药，如水杨酸类、布洛芬等，这些药物可以抑制肾脏前列素的合成，使肾血流量减少，引起肾小球滤过率减少和缺血性肾乳头坏死，也可抑制肾小营的酶的活性，直接损害肾小管。另外药物损害也可以导致肾小管上皮的抗原暴露，刺激机体产生自身抗体，并通过免疫介导肾间质小管的损害。

　　诊断思路

　　一、询问病史

　　风湿病相关肾损害即是风湿性疾病累及多个系统中的一个部分，风湿病之病史问诊，对风湿病的诊断以及判断是否属于继发性的肾损害有着十分重要的作用。详细询间关节炎或关节痛的起病方式，注意其发生部位、先后时序、对称与否，发作时急性或慢性之分，有无明显诱因如饮酒、阳光曝晒等;全身症状如不明原因长期发热、倦怠、体重下降、无力、有无食欲等。注意全身其他器官病症之有无，如皮肤、毛发、口干、眼干、虹膜炎、腹痛、腹泻、胸痛、气促、四肢末梢麻木或烧灼感，患者的精神状态。血液循环的状况如雷诺现象、脉搏之强弱对称，有无蛋白尿及血尿等。过去病史与个人史，也常和风湿病的诊断有关，如职业、吸烟、饮酒、输血、肝病、糖尿病、高血压、性病史、产科史等。还有是否有类似疾病的家族遗传史，如风湿病或自体免疫疾病之详情，也必须探究。其实70%的风湿病，经由详细的问诊即可诊断;风湿病漏诊、误诊的最大原因，即是病史问得不够详细正确。

　　临床上询问是否有近期感染，不明原因长期发热史，晨僵，多发性关节痛，皮疹，是否对光敏感以及是否有类似疾病的家族遗传史等，对风湿性疾病的诊断有重要价值。发生于风湿性疾病的肾损害，常常出现在原发性痰病之后，多表现为蛋白尿、血尿，水肿，尿量减少，也可出现高血压或肾功能不全等，如狼疮性肾炎(LN)患者多数表现为大量蛋白尿，低蛋白血症和水肿等肾病综合征的症状。也有一些病人起病即以肾脏的症状为主，而肾外表现不明显，易被误诊为原发性肾小球疾病;类风湿关节炎的病人发生肾脏的损害除了可以考虑为免疫系统紊乱导致的肾脏损害外，也可以怀疑患者有长期非甾体抗炎药或者金制剂的用药史，出现的肾损害为类风湿关节炎的治疗并发症;患者有眼干、口干、咽下食物困难等干燥综合征病史并出现肾脏损害的症状，可以考虑干燥综合征继发的肾损害。

　　因此，风湿病病史的采集应该涉及全身多个系统，和患者交流过程中应该有原则、有顺序、有针对性地逐一进行，不可遗漏任何一个系统的临床表现。病史的询问可以初步了解病人的整体情况和诊断疾病的大概轮廓，如办大案。对痫史之间诊及身体检查必须翔实，观察人微，辅以慎选之实验室检查，方可行。

　　二、体格检查

　　风湿类疾病多数是全身性疾病，可以累及多个器官和系统。因此查体必须认真规范，从病人的一般情况、精神状态、皮肤黏膜、淋巴结、头颈胸腹脊柱四肢及神经系统逐一检查，这是正确诊断所必不可少的。存进行体格检查中。应该特别注意与风湿性疾病关系密切的体征。风湿病可以分为以关节损害为主的关节病包括类风湿关节炎和强直性脊柱炎，和另一类不限于关节的多脏器损害的系统性疾病，如系统性红斑狼疮、血管炎、干燥综合征等。体格检查注意相关风湿类疾病的常见-一般体征，如关节痛、低热、肌痛、雷诺现象，疾病的特征性体征，如系统性红斑狼疮(SLF)出现的面部蝶形红斑、口腔溃疡、光敏感;类风湿关节炎出现的对称性小关节疼痛肿胀，手指的棱形改变;干燥综合征出现的口咽干燥、腮腺肿大、龋齿、眼睛干涩;进行性系统性硬化可见有皮肤硬化和萎缩等。常见的肾脏损害体征有水肿，包括有眼睑水肿、脚踝水肿，甚至胸水、腹水、高血压、肾区叩击痛等。详细的体格检查，如关节炎的程度，关节周边组织有无发炎，皮疹之种类、部位、特征，指甲病变、指甲褶旁微血管之观察，心脏杂音，肺部哮喘音，后肺基底部之捻发音，肌肉、神经系统之详细检查，可以进一步了解病人的整体情况和疾病发展的程度。

　　三、病情评估

　　评估风湿性疾病肾脏损害的最直接的方法是肾穿刺话植病理检查。肾脏损害的评估不仅依靠病理类型，更重要的是应注意肾脏病变的性质，如是炎症性还是硬化性病变、是细胞性还是纤维性新月体、间质是炎细胞浸润还是纤维化及有无血管损伤和栓塞。不同的风湿性疾病肾脏损害的评估是基本相同的，狼疮性肾炎是临床最常见的疾病。所以提出狼疮性肾炎的活动性和慢性指数来评估系统性红斑狼疮的肾脏损害。单纯肾脏活检病理检查不能全面评估风湿性疾病肾脏损害，还应结合临床表现和实验室检查。如高血压，患旃时即出现肾功能损害和大量蛋白尿等都是预后不佳的危险因素。自身抗体滴度与肾脏损害的预后的关系尚有争论。总之，综合全面的分析是正确评估风湿性疾病肾脏损害的基础。