变应性疾病已成为影响人类健康的主要慢性病，其发病率显著上升，目前大约20%~30%世界人口罹患这类疾病［1-2］。据推算全球6亿多人患变应性鼻炎（AR），3亿多人患哮喘，至2015年将影响到10亿人口［3-5］。AR和哮喘是一个全球性公共卫生问题，给患者的生活质量造成了严重损害，给整个社会和家庭带来了沉重的疾病负担。最近由世界变态反应组织（WAO）起草的《变应性疾病白皮书》［1］号召国际和各国卫生保健决策部门制订适合变应性疾病管理与控制的措施，进一步明确提出“患者教育、环境控制、药物治疗和变应原特异性免疫治疗（allergen specific immunotherapy，ASIT）作为全球防治变应性疾病的最佳策略”，尤其对ASIT在变应性疾病治疗中的地位和作用给予充分肯定。ASIT是目前唯一能改变疾病自然进程的对因疗法［1-2］。

ASIT在AR和哮喘中的治疗地位与作用

ASIT是用逐渐增加剂量的变应原提取物（疫苗）对变应性疾病患者进行反复接触，提高患者对此类变应原的特异性免疫耐受，从而控制或减轻变态反应症状的一种治疗方法，目前主要采用皮下免疫治疗（subcutaneous，SCIT）和舌下免疫治疗（sublingual immunotherapy，SLIT）［1-2］。

1911年，英国医生Noon首次在《柳叶刀》杂志报道应用梯牧草花粉浸液对季节性AR（旧称枯草热，hay fever）患者进行ASIT，至今已有100多年的历史［6］。随着对ASIT作用机制的了解、安全性的认知、有效性的评估以及大量循证医学的佐证，世界卫生组织（WHO）、WAO及欧美一些变态反应学术组织先后发表重要的指南文件［1-2,7-9］，肯定了ASIT的作用和地位，是唯一有可能通过免疫调节机制而改变变应性疾病自然进程的对因疗法。

明确致敏原并避免接触，可以有效控制症状，但对于尘螨、花粉、真菌、蟑螂和宠物皮屑等气传变应原几乎难以回避。对症药物治疗如吸入性糖皮质激素、抗组胺和抗白三烯药物、支气管扩张剂等对AR和哮喘的气道炎症及症状控制虽然有效，但停药后仍会复发；若长期用药，则不可避免地出现一些药物不良反应。而ASIT与药物治疗的机制完全不同［10-11］，不仅显著改善AR和哮喘的临床症状，减少对药物的需求，提高患者生活质量，而且可阻止疾病进一步发展。特别是，ASIT不仅能预防AR发展为哮喘及预防发生新的致敏，而且停药后仍具有稳定的长期疗效，达到临床治愈［12-15］。

自2001年变应性鼻炎及其对哮喘的影响（allergic rhinitis and its impact on asthma，ARIA）指南明确提出AR和哮喘为“同一气道、同一疾病”以来，最近文献报道40%的AR患者伴有哮喘，高达80%~90%哮喘患者伴有AR［1］。ARIA指南为AR和哮喘开展共同的ASIT治疗提出了科学依据［16］。鉴于其对成人和儿童AR（包括季节性、常年性）的有效性和安全性，推荐强度均为A类。尤其值得重视的是，对于SLIT的适应证，WAO意见书进行了全新的阐释，提出SLIT的应用不需要以药物治疗失败为前提条件，可以在疾病的早期与药物治疗手段相结合，作为AR的初始治疗方案和早期治疗气道变态反应的方案［8］。这个观点改变了传统指南中通常将ASIT作为辅助性的治疗选择，从而提升了ASIT的治疗价值，突显出ASIT在AR和哮喘治疗中的独特地位。

ASIT在AR和哮喘中的治疗规范

一、明确诊断，确定变应原

正确的病因诊断是选择ASIT的关键。临床确诊需要详尽的病史和科学的实验室指标：①典型的现病史、家族史及过敏史；②特异性诊断试验阳性，即变应原皮肤试验阳性（≥ ）和/或血清特异性IgE 阳性（≥2级）；③变应原激发试验阳性，即当皮肤试验和特异性IgE均为阴性，但临床高度可疑变态反应时，可行此法［9］。

二、应用标准化变应原疫苗

为确保疫苗生物活性的一致，每批疫苗在投入临床使用前都要用标准检测方法在具有代表性的人群中进行皮肤试验、剂量反应试验或体外的免疫活性检测，其结果要与标准样品进行比较以确保产品批次间的一致性，而且每批疫苗中主要变应原蛋白的含量也要保持一致。因此无论什么时候均应该选用安全性和有效性确定的、获得国家食品药品监督管理局许可证的合格的变应原疫苗［17-18 ］。

三、适应证和禁忌证

ASIT的适应证为［17-19］：①由IgE介导的变应性疾病；②症状与变应原接触关系密切，且患者无法回避变应原；③由单一或少数变应原引起的临床症状；④季节性花粉症患者；⑤AR伴下呼吸道症状；⑥使用抗组胺药或中等剂量以上的吸入性糖皮质激素仍未控制症状；⑦不愿意接受持续或长期药物治疗；⑧药物治疗引起不良反应；⑨患者理解ASIT的风险性和局限性；⑩拒绝接受SCIT或SCIT有全身不良反应的患者是SLIT的适应证之一。

ASIT的禁忌证为［17-19］：①严重的免疫系统疾病、心血管系统疾病、恶性肿瘤以及慢性感染性疾病；②患者必须服用β受体阻滞剂（包括表面吸收剂型）；③缺乏依从性以及严重心理障碍；④中重度持续性哮喘、哮喘病情不稳定或急性发作期、第1秒用力呼气容积（forced expiratory volume in 1 second，FEV1）＜70%预测值的患者（首先需进行充分的药物治疗）；⑤妊娠期间或计划受孕者；⑥妊娠前已经接受治疗，若治疗对患者有极轻微的不安全性或发生并发症，应立即终止治疗（至今没用证据显示ASIT有致畸作用，但在剂量增加阶段存在过敏性休克和流产等危险因素）；⑦伴有严重的荨麻疹或特应性皮炎、湿疹；⑧伴有严重口腔炎症是SLIT的禁忌证。

四、治疗方式、疗程和终止

根据给药途径，ASIT可分为皮下注射免疫治疗（即SCIT）和非注射免疫治疗（主要为SLIT）。根据不同浓度和剂量累加的阶段不同，可将ASIT分为常规免疫治疗（conventional immunotherapy）和加速免疫治疗（accelerated immunotherapy），后者又分为集群免疫治疗（cluster immunotherapy）和冲击免疫治疗（rush immunotherapy）。单纯AR患者可根据病情选择集群免疫治疗［20-21］，较常规免疫治疗更有效且起效更迅速，可以更早地实现症状的改善和药物使用的减少。而对于AR伴哮喘患者，宜选择常规的SCIT或SLIT，尽量避免发生严重不良反应。

SCIT或SLIT总疗程3~5年，终止治疗的条件为［1,9,17］：①经过3~5年的免疫治疗后，获得成功的临床疗效；②没有症状或连续2年仅出现轻微症状；③经过1年的维持治疗无效，或治疗2年后没有临床疗效；④依从性欠佳者；⑤出现任何类型的免疫治疗禁忌证；⑥持续存在的难以耐受的局部不良反应；⑦出现危及生命的严重不良反应。

五、疗效评价指标

国内外大量研究报道和指南文件提出了ASIT疗效评价的综合指标（参数），一般在治疗1年后开始评估AR和哮喘的近期疗效、远期疗效和预防作用［14,22-23］。最近报道［5］哮喘经过SCIT的1年治疗，分别有45.8%和60%的患者症状评分和药物评分明显减少，伴有变应原皮肤试验和特异性支气管激发试验结果的改善，并减少了哮喘的发作和急救用药。

1．临床疗效评价指标

（1）症状评分：AR症状评分：①采用“四点计分法”［ 22-24］，按0~3分进行评估，0分为无症状；1分为轻度症状；2分为中度症状；3分为重度症状。主要指标包括：鼻痒、喷嚏、流涕和鼻塞，可伴眼痒、流泪和眼充血等结膜炎症状。分别记录白天和夜间症状，以及总的鼻部症状评分（total nasal symptom score，TNSS）。对治疗前后的症状改善情况进行评估，症状评分改善30％以上者为有临床意义。②视觉模拟量表（visual analogue score，VAS）评分，采用0~10计分法，分别设定几个主要症状，“0”代表没有此种症状，“10”代表此种症状最重，由患者在0~10 cm标尺上标出相关症状所得的分数［24］。

哮喘症状评分［4,25-26］：①主要指标包括咳嗽、气急、喘息和呼吸困难（计分方法同AR），以及总的哮喘症状评分（total asthma symptom score，TASS）。②哮喘控制评分（asthma control test，ACT），针对患者过去4周哮喘症状、对日常生活的影响、急救药物使用情况和哮喘控制的自我评价等5个问题进行评估，25分为完全控制；20~24分为良好控制；＜20分为未控制。③哮喘控制问卷（asthma control question，ACQ），根据过去1周的夜间哮喘症状、早醒哮喘症状、活动是否受限、是否有呼吸困难、有多少时候出现喘息、用过多少喷急救药物（短效支气管扩张剂）、未用支气管扩张剂前的FEV1等共7个问题，每个问题按轻重程度0~6分进行评估，平均分值＜0.75分为完全控制；0.75~1.5分为良好控制；＞1.5分为控制。

（2）药物评分：采用“三点计分法”：使用抗组胺药（如氯雷他定10 mg）1片、抗白三烯药（如孟鲁司特10 mg）1片、β2受体激动剂1喷，各记录1分；吸入性糖皮质激素1喷，记录2分；使用口服糖皮质激素，记录3分。另外，鼻用抗组胺药1喷，记录0.25分；鼻用糖皮质激素1喷，记录0.75分。所有用药记录计分统称为药物评分（total medication score，TMS）［4,13,22,25］。

（3）生活质量评分：可采用通用量表和专科量表评价生活质量［2,2-28］：①通用量表，常用的有SF36；②鼻结膜炎生活质量问卷（rhinoconjunctivitis qualty of life questionnaire，RQLQ），从鼻部症状、眼部症状、非鼻眼症状、活动、睡眠、行为、情感和总体生活质量8个方面进行评估，每项评分从0分（没有困扰）至6分（极度困扰）；③哮喘生活质量问卷（asthma quality of life questionnaire，AQIQ），由32个问题组成，分为症状（12个问题）、活动受限（11个问题）、情感功能（5个问题）和环境刺激（4个问题）等4个方面，每个问题按其严重程度采用1~7分计分标准，1分表示完全受限，7分表示完全不受限。总评分以所有问题的计分均值来计算。

（4）肺功能测定：哮喘患者肺功能指标主要有FEV1、FEV1％预测值、 呼气峰流速值（peak expiratory flow，PEF）和PEF％预测值。

（5）皮肤试验反应强度（grade of skin reaction）：根据皮肤指数（skin index，SI）=（变应原皮丘的最大径 最小径）/（组胺反应的最大径 最小径）的数值，判定皮肤反应的强度。最小径是指位于最大径的中点并呈垂直位。分为以下4个等级： 为 0.3≤SI＜0.5； 为0.5≤SI＜1.0； 为1.0≤SI＜2.0； 为SI≥2.0。

（6）靶向黏膜激发试验：包括结膜激发试验、鼻黏膜激发试验和支气管激发试验。

2．实验室评价指标［1,5,24,29］

（1）血清免疫球蛋白测定：主要指标有血清总IgE、变应原特异性IgE、IgG、IgG1和IgG4、以及IgE/IgG比值等。

（2）血清炎性介质测定：嗜酸粒细胞阳离子蛋白（eosinophil cationic protein，ECP）、类胰蛋白酶（tryptase）、细胞因子IL 4、5、10、13和IFN γ等。

表2皮下免疫治疗不良反应的处理与救治［9］

类型症状处理措施局部严重不良反应皮丘直径﹥4 cm（发红、瘙痒刺激、伪足）? 在变应原注射部位近端扎止血带

? 用0.1~0.2 ml肾上腺素（1∶1 000）在变应原注射部位周围封闭注射

? 局部涂搽糖皮质激素乳剂

? 口服抗组胺药

? 必要时肌肉或静脉注射抗组胺药轻、中度全身不良反应皮丘直径﹥4 cm（发红、瘙痒刺激、伪足），反应经淋巴管和/或血管初期播散，并发鼻炎、结膜炎、哮喘、扩散性皮疹或荨麻疹表现? 在变应原注射部位近端扎止血带

? 用0.1~0.2 ml肾上腺素（1∶1000）在变应原注射部位周围封闭注射，必要时多次注射，每15 min注射1次

? 局部涂搽糖皮质激素乳剂

? 建立静脉通道

? 肌肉注射抗组胺药，如苯海拉明40mg

? 使用速效β2受体激动剂

? 必要时静脉使用氨茶碱

? 静脉注射水溶性糖皮质激素

? 持续监测血压和脉搏严重全身不良反应手足心瘙痒、头皮瘙痒、全身皮肤潮红、风团样皮疹（出现越早，病情越凶险）；呼吸困难、呼吸急促、声音嘶哑、腹痛、恶心、呕吐等? 立即用0.3 ml肾上腺素（1∶1000）在其他部位皮下注射

? 建立静脉通道

? 静脉注射水溶性糖皮质激素，如甲泼尼龙40~80 mg，必要时重复使用

? 肌肉或静脉注射抗组胺药，如苯海拉明40 mg

? 持续监测血压和脉搏

? 必要时使用速效β2受体激动剂

? 必要时静脉使用氨茶碱

? 吸氧

? 其他对症治疗过敏性休克面色苍白、皮肤湿冷、血压下降、神志改变、大小便失禁? 立即用0.3~0.5 ml肾上腺素（1∶1000）皮下注射，必要时15~20 min后重复使用

? 平卧、保持气道通畅，高流量吸氧

? 建立静脉通道，快速补充血容量

? 静脉给予血管活性药物，如多巴胺，必要时联合间羟胺，以维持血压

? 糖皮质激素静脉注射或静脉点滴，如甲泼尼龙40~80 mg，必要时重复使用

? 有呼吸抑制者可使用呼吸兴奋剂，必要时可采用机械通气

? 持续监测心电、血压、血氧和呼吸

? 必要时使用速效β2受体激动剂

? 必要时静脉使用氨茶碱注：儿童肾上腺素剂量按0.01 mg/kg体重计算，甲泼尼龙按2 mg/kg体重计算，苯海拉明按1.25 mg/kg体重计算，但总量不得超过成人剂量但是，目前还没有特异性的生物学标记（biological markers）用于监测和评估ASIT的疗效，通常以临床症状缓解和对症药物使用减少等为主要参考指标，而以实验室检查为辅助指标。

六、安全性评价

ASIT的不良反应可分为局部反应和全身反应，其发生率与患者对变应原疫苗的敏感性、对疫苗剂量的耐受性、选择疫苗的质量、注射方式及注射前患者的病情等因素密切相关。

1．局部不良反应

SCIT的局部不良反应为注射部位出现红晕、红肿、丘疹和硬结，大多数患者在一段时间后可自行消退，无需特殊处理。SLIT的局部不良反应主要有口腔黏膜和/或舌下烧灼感、瘙痒感等，发生于治疗的初始阶段，不良反应的程度轻微，一般在几天内可自行缓解。

2．全身不良反应

2010年，WAO专家组根据SCIT不良反应的临床表现，制定了新的“全身不良反应分级体系”［30］，主要根据累及的器官（皮肤、结膜、上呼吸道、下呼吸道、胃肠道、心血管等）和症状严重程度进行分级。这一新分级为SCIT的安全性评估，特别是准确快速判断致死性严重过敏反应和及时有效的抢救工作提供了准则［31］。

SCIT 的全身不良反应可分为速发性（注射30min内发生）和迟发性（注射30min后发生），有多种临床表现，从打喷嚏、流涕到全身迅速出现的红斑和荨麻疹、喉痉挛、哮喘发作、血压下降等严重征象（表1），需立刻处理和救治（表2），不容拖延。SLIT的全身不良反应主要表现为胃肠道反

表1皮下免疫治疗全身不良反应分级系统［30］

分级判定标准1级症状累及一个器官（具备①~④之一）：①皮肤：广泛的瘙痒、荨麻疹、潮红或热感，或血管性水肿（不含喉部、舌和悬雍垂）；或②上呼吸道：鼻炎（喷嚏、流涕、鼻痒伴/不伴鼻塞）或清咳（喉痒）或由于上呼吸道原因导致的咳嗽（不含肺、气管或喉部）；或③结膜：发红、瘙痒或流泪；或④其他：恶心、金属味觉或头痛2级症状累及一个以上器官或具备①~③之一：①下呼吸道：咳嗽、哮鸣、气短等哮喘症状（PEF或FEV1下降不超过40%，吸入支气管扩张药治疗有效）；或②胃肠道：腹部痛性痉挛、呕吐或腹泻；或③其他：子宫痛性痉挛3级①下呼吸道：哮喘（PEF或FEV1下降40%，吸入支气管扩张药无效）；或②上呼吸道：喉部、悬雍垂和舌体水肿伴/不伴喘鸣4级①上或下呼吸道：呼吸衰竭伴/不伴意识丧失；或②心血管：低血压伴/不伴意识丧失5级死亡应（恶心、呕吐、腹痛）、荨麻疹、鼻炎症状加重和哮喘发作（胸闷、气短、咳嗽或喘鸣等），至今尚未见SLIT发生致死性事件的报道。

ASIT的患者管理规范

患者的管理教育是减少治疗过程中脱落率的重要措施［1,32-33］，主要内容包括以下几个方面：

一、行使患者知情同意权

在治疗开始前，必须认真、详细地向患者（监护人）介绍ASIT的临床意义与目的，治疗方式、疗程和疗效，以及可能发生的风险和不良反应等，使得患者自愿接受ASIT方案，签署知情同意书。

二、ASIT的注意事项

①严格执行注射要求与标准，与其他疫苗注射应间隔2周，注意初始剂量、维持剂量与个体的最佳维持剂量及浓度。②治疗前认真评估AR和哮喘病情及患者身体状态，注意ASIT的潜在风险因素，对症药物的使用情况、患者的心理因素及其对疾病和治疗措施的态度。③注射后至少应留观30min，密切观察患者的全身和局部不良反应、及其与皮肤试验反应强度和特异性IgE等级的关系，并做好一切应对不良反应的抢救准备。④重视注射剂量的调整，当出现注射反应、注射前3天出现病情变化、注射间隔时间超出规定范围等情况下，应分别按初始和维持阶段规定进行个体化的调整。⑤伴有严重湿疹的患者，应将湿疹控制后开始进行ASIT。⑥关于患者的年龄，SCIT适用于5~60岁的AR和哮喘患者［18］，SLIT可从3岁开始［24］。

三、计算机资料管理

在整个ASIT过程中应用软件管理系统，监测所有患者的病情变化、疗效和不良反应等各项数据，详细记录存档，并坚持长期随访制度。

四、宣传教育多样化

通过多种媒体如电视、广播、报纸、宣传板、手册、视频及讲座等形式，广泛开展变应性疾病防治的宣传教育，增强患者的治疗信心，提高依从性，减少脱落率，以期达到ASIT的最佳预期疗效。