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幽门螺杆菌感染治疗新进展

 

    幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，Hp)在世界范围感染率高达50％左右，我国不同地区、不同民族人群胃内Hp检出率为30％-80％，Hp感染年复发率在发达国家约为3％，在发展中国家高于10％。Hp是慢性胃炎、消化性溃疡的主要致病因素，与胃癌及MALT淋巴瘤的发生密切相关。另外，Hp还参与缺铁性贫血、特发性血小板减少性紫癜等胃肠道外疾病的发生。自1982年Marshall与Warren发现llp并证实其致病性以来，近20多年来人们一直在寻找高效、安全、服用方便、价廉的根除幽门螺杆菌的治疗方案。国内外研究者对Hp感染的治疗方案作了多方位的探索：包括抗生素根除疗法、微生态疗法、中药治疗、免疫防治：现就近年Hp感染治疗研究进展作一简要综述。

  一、Hp感染治疗的适应症

    Hp感染治疗首先需确定根除治疗的适应症， Hp感染治疗的适应症，国内外都有各自的制定标准。欧洲Hp学组分别于1997年、2000年及2005年发布了MaastrichtI、Maastricht II及Maastricht lII共识。Maastricht lII共识中对下列患者推荐根除Hp：①胃十二指肠疾病，如消化性溃疡、低度恶性胃黏膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤；②萎缩性胃炎；③胃癌患者的一级亲属；④原因不明的缺铁性贫血；⑤慢性特发性血小板减少性紫癜(1TP)。排除其他病因的儿童复发性腹痛可实施Hp”检测和治疗”策略。根除Hp感染：①不引起胃食管反流病(GERD)或加剧GERD；②服用非甾体类抗炎药(NSAID)且无溃疡病史者可预防消化性溃疡。长期服用NSAID者，根除Bp预防溃疡复发的疗效不如质子泵抑制剂(PP0治疗。我国Hp学组分别于1999年、2003年及2007年发布了海南、桐城及庐山共识。在2007年庐山会议上我国Hp学组就Hp感染若干问题的处理达成新的共识，Hp感染治疗的适应症，分为1．必须治疗：①消化性溃疡；②早期胃癌术后；⑧胃MALT淋巴瘤；④慢性胃炎伴胃黏膜萎缩、糜烂。2．支持治疗：①慢性胃炎伴消化不良症状；②计划长期使用NASID；③胃癌家族史；④不明原因缺铁性贫血；⑤特发性血小板减少性紫癫(1TP)；⑥其他Hp相关胃病(如淋巴细胞性胃炎、胃增 生性息肉、M6n6trier病)；⑦个人要求治疗。而对于“个人要求治疗”，年龄<45岁，无报警症状者，支持根除Hp；年龄=45岁或有报警症状者则不予支持，需先行内镜检查。

    2007年庐山共识将GERD从Hp根除适应证中删除，因为根除Hp并不是为了治疗GERD,所以将GERD列入根除Hp适应证中不符合逻辑。至于Hp感染与GERD之间的关系，在Masstricht-3共识中提到Hp感染率与GERD的某些方面呈负相关，其机制尚未明确，但根除Hp不会影响GERD患者PPI治疗的效果，对于需要长期PPI维持治疗的Hp阳性GERD患者，应接受根除Hp治疗。

    对于合并Hp感染的消化不良患者是否需进行Hp根除治疗目前仍有争议。一些学者认为根除Hp治疗在改善FD患者消化不良症状中并不起主要作用；但也有不少相反报道认为根除Hp治疗能使部分合并Hp感染的FD病人消化不良症状得到缓解，生活质量评分明显改善。近期德国一项对800名FD患者进行的研究结果显示，Hp感染是引起部分FD患者消化不良症状的病因，根除Hp治疗可使这些患者的消化不良症状获得永久的改善。动物模型研究显示，慢性Hp感染可诱发胃神经功能和形态改变，这为Hp感染导致胃运动和感觉功能改变提供了病理生理基础。有研究显示活动性Hp感染FD病人胃粘膜组织学检查几乎均有不同程度的慢性活动性胃炎，根除Hp可使绝大多数病人胃粘膜炎症消退，并降低胃癌前期病变发展成胃癌的危险性。

  二、Hp感染治疗方案

    实施Hp感染根除治疗时，应选择根除率高的治疗方案，一个理想的治疗方案应该包括：①Hp感染根除率=90％；②溃疡愈合迅速，症状消失快；③病人依从性好；④不产生耐药性；⑤疗程短，治疗简便；⑥价格便宜。实际上，任何一个治疗方案都很难同时达到以上标准。现在几乎没有单一药物对根除Hp是有效的，也没有一个方案能使Hp根除率达到100％。

    20世纪90年代中期提出的质子泵抑制剂(PPi)加克拉霉素，再加阿莫西林或甲硝唑的以"PPI为基础，含克拉霉素三联疗法”，由于根除率高，不良反应少，服用方便，被推荐为根除Hp感染的一线首选治疗方案。包括中国在内的多数临床研究亦报道，该疗法按ITT分析Hp根除率>80％，多高达90％或以上。2005年由欧洲Hp研究小组制定的MaastrichtⅢ共识报告仍推荐该疗法为一线首选治疗方案。但是附加了一些条件，主要包括：①当地Hp对克拉霉素耐药率的阈值为15％～20％，如超过此阈值则不宜使用该方案或在使用前必须行药敏检测：②当地Hp对甲硝唑耐药率低于40％时，PPI 克拉霉素 甲硝唑方案的疗效优于PPI 克拉霉素 阿莫西林方案；③该方案14d疗程优于10d疗程，而10d疗程优于了d疗程，但某些地区可能7d疗程已足够；④PPI BMT(铋剂、甲硝唑、四环素)的四联疗法可作为上述PPI三联疗法的替代疗法。这是一份具有国际影响的共识报告，如何看待该共识的推荐，并结合我国的实际情况，将是制定我国新的Hp感染治疗共识意见的基础。

    2003年10月在安徽桐城召开的Hp感染处理中若干问题的共识会议中推荐的Hp根除的第一线治疗方案是质子泵抑制剂(PPl)／雷尼替丁枸橼酸铋(RBC) 两种抗生素，其中抗生素主要包括阿莫西林(A)、克拉霉素(C)、甲硝唑(M)、四环素(T)及呋喃唑酮(F)等，而PPI／RBC A C的方案被推荐为首选的治疗方案。对一线治疗失败的患者，进入二线治疗，二线方案主要包括PPI 铋剂(B) 两种抗生素的四联疗法，二线治疗中的抗生素建议主要采用M、T和F等。2007年庐山共识会议对Hp根除治疗方案进行了修改和补充，PPI三联7d疗法仍为首选(PPI 两种抗生素)一线治疗方案， 甲硝唑耐药率=40％时，首先考虑PPI M C／A；克拉霉素耐药率=15％～20％时，首先考虑PPI C A／M；RBC三联疗法(RBC 两种抗生素)仍可作为一线治疗方案。我院临床研究对250例Hp阳性的慢性胃炎或消化性溃疡的初治病人，随机分为治疗组(低剂量克拉霉素组)和对照组(标准三联组)。治疗组予埃索美拉唑(20mg) 克拉霉素(0.25g) 阿莫西林(1.0g)，2次／日；对照组予埃索美拉唑(20mg) 克拉霉素(0.5g) 阿莫西林(1.0g)，2次／日，疗程均为7天。结果显示按ITT和PP分析，低剂量克拉霉素组Hp总根除率分别为68.25％和74.78％，对照组分别为70.96％和79.28％，两组疗效相似，差异无统计学意义(P>0．05)。

    Hp对抗生素的耐药是导致治疗失败的主要原因，近年来甲硝唑和克拉霉素耐药率的逐年增加，2005年我国对十九个省市流行病学调查显示甲硝唑的耐药率为50％-100％，平均75.6％，克拉霉素耐药率为0-40％，平均27.6％，耐药率的上升导致同样的治疗方案随着时间的推移，其Hp根除率越来越低，很难达到一个理想的Hp根除率，而复治者比初治者Hp根除率明显降低。说明Hp治疗中最大的难题是Hp对抗生素的耐药性。PPI和铋剂均可在一定程度上克服Hp—的原发耐药和避免继发耐药的产生，因此在各国和各地区的Hp共识中均将PPI合并铋剂的四联疗法作为二线或者补救疗法，但目前也有一些学者建议将四联疗法作为一线疗法。  

    补救治疗是近年Hp治疗研究中的热点之一，在庐山共识意见中，四联疗法(PPI 铋剂 两种抗生素)仍为首选。对多种抗生素耐药的Hp感染者应该采用其他治疗方案，如采用新的PPI(泮托拉唑或雷贝拉唑等)，选用其他抗生素(如呋喃唑酮、左氧氟沙星等)。Hp对呋喃唑酮的耐药率较低，其应用目前已受到国内外重视。呋喃唑酮200mg，每日2次方案的Hp根除率明显高于采用呋喃唑酮100mg，每日2次的方案。根除方案中采用RBC治疗，不但可以提高Hp根除率，而且也有可能降低Hp对抗生素的耐药性。最近Graham的一项研究结果显示在四联疗法中，采用雷贝拉唑10mg 甲硝唑250mg 四环素250mg 碱式水杨酸铋治疗Hp阳性患者，并将服药时间由早、晚各1次改为中午和晚上各1次，连续服药14天，Hp根除率为92.3％。其中对甲硝唑敏感和耐药的Hp菌株根除率分别为96.2％和83.3％。我院临床研究收集自2007年6月～2009年3月经Hp一线治疗根除失败的慢性胃炎或消化性溃疡门诊患者86例，采用LFBL补救方案(左氧氟沙星0.5gQd，呋喃唑酮0.1gBid，枸橼酸铋钾220mgBid，兰索拉唑30mgBid)，疗程7天。结果按ITT和PP分析，Hp根除率分别为80.2％和86.3％。Hp对多种抗生素发生耐药的问题日益严重，导致Hp治疗失败的增加，如何解决这一问题还有待于研究者们更多及更深入的研究。

    选择补救治疗的原则：①根据首次治疗方案选择补救治疗方案：补救治疗方案的选择取决于首次治疗时所选用的药物，在补救治疗中应尽量避免选用已在首次治疗中应用过的药物。如首次治疗应用PPI、阿莫西林、克拉霉素治疗失败，补救治疗可选用含PPI、RBC的四联疗法；如首次治疗应用PPI、阿莫西林、甲硝唑治疗失败，补救治疗可以选择PPI、阿莫西林、克拉霉素的三联疗法。由于Hp容易对甲硝唑和克拉霉素产生继发性耐药，因此不提倡在首次治疗时合用这两种