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细胞淋巴癌的概述

细胞淋巴瘤（malignant histiocytosis，MH）是组织细胞及其前体细胞异常增生的恶性疾病。临床以高热、脾肿大及全血细胞减少为主要特征。全国均有发病，南方多见，患者以20～40岁年龄组发病居多，男性多见。T细胞淋巴瘤目前尚缺乏有效的治疗方法，现采用的主要措施是抗癌药物的联合化疗。

T细胞淋巴瘤在20世纪30年代曾采用过许多不同的名称，如非白血病网状内皮细胞增生症、淋巴网状肿瘤病；网状细胞白血病。1939年Scott及Robb-Smith首先报道4例，根据病理及临床表现认为是一种独立的疾病，有别于霍奇金病。由于本病在淋巴结髓质部有局灶性组织细胞增生，当时认为该细胞来源于网状细胞故命名为组织细胞性髓性网状细胞增生症。1951年Israels报告了6例，临床表现多种多样，于1953年提出5种临床表现类型：淋巴结肿大型、脾功能亢进型、白血病型、骨髓型、皮肤型。此后本病的特殊临床表现逐渐被临床医生所重视。1956年Marshall综合文献并结合个人观察的8例，对本病的形态学特征作了较详细的描述（将细胞形态分成三型）。国内田鸿生等（1957）以同名提出首例报告。由于过去大多数病例是在尸检时始确诊，1959年郁知非等总结了4年内所见的18例，并提出骨髓检查对本病临床诊断具有重要价值，使之生前确诊成为可能。1964年在天津召开全国第一次血液学学术会议上，决定将本病改称为恶性网状细胞病，并定出临床诊断标准。20世纪60年代初由于组织细胞学的进展，国外学者应用表面标记法对细胞膜受体的研究，认识到原认定的网状细胞实为组织细胞而非真正的网状细胞。组织细胞起源于骨髓的干细胞，经原单核细胞、幼单核细胞到单核细胞。单核细胞为一种中间细胞，进入外周血后即移居到实体组织，并在组织中经发育最终成为成熟的组织巨噬细胞。因此，将有活跃吞噬作用的吞噬细胞、单核细胞及其幼稚细胞作为一个系统，称之为单核-巨噬细胞系统，替代了旧称为网状内皮系统。1990年Foucar等建议采用单核巨噬细胞和免疫调节效应系统（mononuclear-phagocyte and immunoregulatory effect system，M-PIRES）。1966年Rappaport认为本病增生的细胞为异常的组织细胞及其前身细胞，故称为恶性组织细胞增生症。其后通过细胞化学、免疫学及超微结构的研究确定本病的恶性细胞来源于组织细胞，20世纪70年代后国内学者也逐渐将恶性网状细胞病改称T细胞淋巴瘤（malignant histocytosis，简称恶组）。但是在20世纪80年代后，由于某些细胞免疫表型检测手段应用于本病，1985年以来国外不少学者又提出本病的恶性细胞来源于淋巴细胞，有些作者已明确指出恶组不是组织细胞来源，而应称为恶性组织细胞病。有关本病的新争议有以下三方面不同的认识。

1.认为恶组确实存在但极为罕见 过去报道的恶组（称所谓的恶组）实际上大多数为外周恶性组织细胞病。Stein等于1985年应用免疫组织化学方法对原诊断为恶组的45例进行研究，发现恶组细胞ki-1（CD30抗原生要分布于活化T、B细胞及里-施细胞）也阳性，而且同时一部分病例带有T细胞标记。因此，认为所谓恶组是淋巴细胞来源的，应命名为ki-1阳性,退行发育的大细胞淋巴瘤（anaplastic large cell lymphoma）或称间变性大细胞淋巴瘤。Isaacson等于1985年再次对其已明确报道（1978）是组织细胞来源的小肠恶组4例重新研究后（有CD45RO表达及TCR-β基因重排）改变了原来的观点，认为小肠恶组实际上应属肠黏膜的恶性组织细胞病。1986年Wilson等对曾在1975年报道的恶组29例中15例活检材料重新复查，以一组单克隆抗体和多克隆抗体（CD3，CD20，CD30，CD43，CD45 RC，CD45 RB及CD68）进行分析，并应用通用的恶性淋巴瘤分类概念重新分类。结果9例表型符合T细胞系（其中6例ki-1阳性）；2例属B细胞系；3例未显示属系特征（其中2例有ki-1表达）；1例为感染相关的噬血细胞综合征（IAHS）。值得注意的是无一例有CD68（单核-巨噬细胞抗原）表达。因此作者提出除非免疫表型和免疫基因型结果支持来源于单核-巨噬细胞系，否则应放弃恶组此一名称而代以有利于描述性名称，如：窦状隙大细胞淋巴瘤、大细胞淋巴瘤或ki-1阳性T细胞或B细胞淋巴瘤。1992年Omvold也重新研究了诊为所谓恶组的儿童病例6例的组织形态学特点，5例为退行发育的大细胞淋巴瘤；1例为多形性大淋巴样细胞组成；6例免疫表型均为T细胞型并有ki-l表达。作者认为真性恶组在儿童年龄组是极为罕见的（过去认为多见），而过去诊为恶组实为T细胞型ki-1阳性的退行发育的大细胞淋巴瘤（在最新的Kiel淋巴瘤分类中已被认可为一独立的类型）。国内徐天蓉等（1994）复查了7例（1989～1993）确认为小肠恶组的活体组织标本，以CD15，CD20，CD45，CD45 RO，Mac387，al-AT进行分析，并作光镜下形态及电镜观察，结果5例为T细胞型淋巴瘤，2例为组织细胞淋巴瘤。

2.仍有坚持恶组的恶性细胞是来源于组织细胞的 1988年Kamesaki等报告一例恶组，根据其不典型细胞形态学和细胞化学（酸性磷酸酶呈弥漫性反应；非特异性脂酶染色阳性能被氟化钠抑制；氯乙酸AS-D萘酚酯酶、过氧化物酶及PAS染色均阴性），以及免疫组织化学（有高度特异的髓细胞样细胞标记，如：CD4，CD13，CD14，部分CD11及溶菌酶阳性，而无T细胞、B细胞、NK细胞、交错细胞、树突细胞标记）。此外，用重链重组技术检测恶性细胞，有免疫球蛋白重链重排，但无轻链或TCRβ链基因重排。由于仅仅出现JH（结合区重链）重排，因此也可在非淋巴组织样肿瘤中检测到。基于上述发现，作者认为此例不典型细胞来源于单核-巨噬细胞系，而且具有肿瘤性质。1990年Sonneveld复习12例恶组（1974～1988）病例，检测免疫球蛋白重链和轻链以及T细胞标记（CD4，CD8）。结果12例恶性细胞均为阴性，其中9例又加作CD9，CD25及ki-1抗原分析亦阴性。国内1990年姬亚友等以溶菌酶、al抗胰糜蛋白酶及al抗胰蛋白酶抗体，对尸检病例诊为恶组者36例进行免疫组织化学染色，三者阳性率分别为97.1%，91.7%和77.8%。此两种酶是存在于组织细胞、中性粒细胞及单核细胞的蛋白酶，而淋巴细胞及网状细胞均阴性。根据此三种蛋白酶在恶组细胞分布的特点，从免疫组化角度证明了恶组瘤细胞来源于组织细胞。1991年李佩娟等对儿童医院病理诊断为恶组的31例尸检材料进行了临床和病理的复查，并选择了对组织细胞、单核细胞、T和B系淋巴细胞起反应的九种抗体进行免疫酶标染色。对过去的诊断重新估价的结果，有3例形态符合淋巴瘤和急性白血病（但对九种抗体均呈阴性反应），免疫酶标检查与Wilson等的结果不同，仍提示组织细胞来源的可能性大。作者提出Wilson的材料多数是活检材料，在一张切片中必须具有大量分化极差的巨型恶组细胞才能决定诊断，因此容易和恶性淋巴瘤混淆。1990年何如昆等对恶组（1979～1987）尸检材料29例复习临床病理、免疫组化及电镜检查，结果支持恶组细胞起源于单核-巨噬细胞系。并对6例浸润小肠伴有溃疡者加作全T全B染色亦均为阴性。1991年Goqusev等用人类恶性组织细胞株CD30 DEL研究，认为恶组DEL的细胞株来自粒-单核系而非淋巴细胞系。

3.有发现某些恶组有双表型性质 1992年Oka等报道3例（5岁，38岁及44岁）伴有高热、淋巴结及肝脾肿大，全血细胞减少，骨髓及淋巴结病理可见不成熟样细胞、吞噬血细胞的细胞以及里-施细胞和霍金奇样细胞，诊为恶组。入院后3个月内均死亡。作者以CD3、CD15、CD20、CD30、CD43、CD45、CD45RO、CD68、Mac387、溶菌酶、al抗胰蛋白酶、S100蛋白等分析。结果三例均有Mac387 、CD68 、溶菌酶 、CD3 （有单核、巨噬细胞及T淋巴细胞表型）。因此，作者认为至少有些恶组有双表型性质，也就是T细胞和吞噬细胞。国内李维华等（1991）根据恶组尸检材料21例进行免疫、组化T细胞和组织细胞标记，结果有的同时表达两种细胞的标记；有的病例仅有T细胞标记，或仅有组织细胞标记；有的两者均不表达。

有关目前的争议我们的观点是：从国内报道的情况，恶组在临床上并非罕见，由于本病临床表现及病理上有别于恶性淋巴瘤（见后临床及病理特点），本病在半个多世纪来一直用形态学标准来进行诊断（国内目前大多数单位仍如此），有些病例误诊在所难免。20世纪80年代以后用于肿瘤细胞抗原分析的单克隆抗体不断出现，病理学家应用高敏感的免疫组化技术可检出细胞表型标记，但最大的困惑是不同实验室所得的结果有时差异较大。一方面瘤细胞其基因表达也会紊乱，另外值得提出的一些肿瘤常有许多T细胞增生性反应。目前新抗体还在不断问世，但尚未发现一种标志物是肿瘤性T细胞所特有的，任何抗体也只具有相对的特异性。有学者提出在肿瘤病理诊断中，免疫组化技术检查只是对传统诊断手段的一种补充，而不能将两者对立起来。我们同意这种观点，目前对恶组细胞来源国内外学者尚未统一认识，暂保留恶组的原有含义范围，待更明确及统一认识后再作必要的更正。恶组是组织细胞及其前体细胞呈系统性、进行性浸润的恶性疾病。主要的临床表现有发热、乏力、苍白；肝脾及淋巴结肿大以及不同脏器不同程度受累表现，在病情加重的过程中可出现出血、黄疸及全血细胞减少等，少数病例晚期可合并组织细胞白血病。肾上腺皮质激素类药物及各种抗生素治疗均无效。病情凶险且病程较短，未经化学治疗者大多数病例在起病6个月内因消耗衰竭、肝肾功能衰竭、胃肠道及颅内出血而死亡。其主要病理特点是在肝、脾、淋巴结、骨髓等造血组织以及一些非造血器官和组织中有分化不同阶段的异常组织细胞呈灶性或弥漫性浸润，异常组织细胞可有吞噬血细胞现象。本病病变在早期既不像急性白血病呈全身弥漫性浸润，又不同于恶性淋巴瘤出现单个或多个肿块。由于症状、体征及实验室检查无特异性，目前国内诊断本病仍主要依靠临床表现，骨髓细胞形态及（或）活体组织病理学检查。早期诊断较困难。