医护网

慢性阻塞性肺疾病

一当前对慢阻肺的临床困惑

当前对慢阻肺的发病、预防与治疗的认识有了长足的进步，但是临床实践中仍有诸多问题需要进一步探究。比如慢阻肺的气道炎症反应为何不能随着戒烟而停止？慢阻肺的气道炎症仍然只能控制而非"清除"，持续性的气道炎症仍在加速疾病进程；虽然以支气管扩张剂和吸入性糖皮质激素为主的治疗可显著改善部分慢阻肺患者的症状，但仍不可能逆转其肺功能的下降；为什么部分慢阻肺患者对激素治疗不敏感？为什么在治疗过程中会产生激素抵抗？不同慢阻肺表型的患者对药物治疗的反应不尽一致；为什么部分慢阻肺患者更容易发生急性加重？慢阻肺患者可能合并心血管疾病、肺癌、骨质疏松等多种合并症，系统性炎症反应是慢阻肺的发病原因还是其结果等。这些都为慢阻肺的治疗带来了困惑与挑战。究其原因，关键在于慢阻肺的基础发病机制与核心环节尚未研究透彻，相关的干预仅仅在于症状控制而非作用于慢阻肺的始动环节。因此，深入进行慢阻肺的基础研究有助于详细了解其发病机制，寻找更有效的治疗靶点，开发出新型的药物，为慢阻肺的治疗带来新的希望。

二慢阻肺基础研究中的挑战

1．如何识别慢阻肺新的危险因素：

目前认为吸烟是导致慢阻肺最重要的危险因素之一，然而仍有相当比例的未吸烟者，尤其是女性患者罹患慢阻肺，这中间可能存在其他的危险因素[4]。传统生物燃料的暴露，粉尘与化学试剂的职业暴露均可以是慢阻肺的危险因素。雾霾在慢阻肺的发病机制中的地位如何近年来日益受到民众关注[5]。除此之外，还有哪些慢阻肺的危险因素？这些因素与患者自身的基因突变、肺发育状态等如何相互影响？其导致的慢阻肺炎症、氧化应激有无异同？这些因素如何持续诱导慢阻肺发生、进展？而这些危险因素如何在慢阻肺的基础研究中得到体现，均需要进一步的研究工作来证实。

2．慢阻肺致病的核心环节未明：

当前对慢阻肺的发病机制有了较深入的认识。炎症反应、氧化应激、蛋白酶失衡等学说在慢阻肺的发病中发挥着重要作用。然而哪些信号通路在慢阻肺的炎症、氧化应激、蛋白酶失衡的调节中发挥核心作用尚未明确。阻断单一的通路能否有效抑制炎症反应与氧化应激？多个通路是如何协同介导慢阻肺的炎症反应？炎症细胞与结构细胞如何参与气道黏液高分泌、肺泡壁破坏与管周纤维化等慢阻肺病理生理进程导致气流受限，还有哪些重要的慢阻肺病理生理进程？不同表型的慢阻肺患者致病的差异如何体现？在基因组学、蛋白质组学、代谢组学深入发展的今天，继续探索慢阻肺发病的核心环节仍具有重要的意义。

3．慢阻肺新的发病机制：

随着对慢阻肺认识的加深，研究者在不断提出新的发病机制，在细菌感染、香烟暴露等致病因素诱导下，Toll样受体等模式识别受体被激活，启动固有免疫，激活T淋巴细胞，发挥继发性免疫学效应，参与肺组织的损伤与破坏[6]，免疫紊乱可在一定程度上解释慢阻肺的持续炎症反应。因此，在现有研究基础上，还需进一步深化基础研究，大胆探索慢阻肺新的发病机制。

4．转化医学仍任重道远：

基础医学研究的局限成为慢阻肺药物开发的桎梏。在基础研究与临床转化中经常遇到这样的问题：在动物模型或者细胞模型中取得良好效果的药物在临床应用中却未显示出预期的疗效，在基础研究与临床转化之间尚存在较大的差距。常见原因包括：常用的大鼠、小鼠模型属于啮齿类动物，与人仍具有较大的基因与结构差异，如果能使用灵长类动物则有助于更好地模拟人类慢阻肺的发病[7]；同样，常规使用的气道上皮培养环境亦无法真实地模拟慢阻肺所致的气道上皮损伤环境，三维气道上皮培养模型则可以更加真实地模拟慢阻肺气道上皮损伤环境。药物的药剂学、药动学特征也影响着药物的疗效。更加深入的基础研究有助于进一步模拟慢阻肺的发病机制，寻找到更有效的干预靶点，促进临床转化。