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慢性肺源性心脏病的治疗（1）

肺动脉高压的药物治疗

阅读：27742010-04-21 16:07

标签：健康肺动脉高压前列环素伊洛通道

肺动脉高压分为特发性（即原发性）和继发性两种，近年来，随着该病病理学研究的进展，治疗措施也不断增多，但是药物治疗的疗效甚微。目前，肺动脉高压的药物治疗包括肺血管扩张剂和（或）肺血管重构复原剂等。

一、肺动脉高压的传统治疗

传统内科治疗包括吸氧、利尿、强心和抗凝。主要是针对右心功能不全和肺动脉原位血栓形成。先天性心脏病患者应尽早行介入封堵或外科修补矫治术。

1．氧疗：肺动脉高压患者吸氧治疗的指征是血氧饱和度低于90％；先天性体-肺分流性心脏病引起的肺动脉高压则无此限制。

2．利尿剂：对于合并右心功能不全的肺动脉高压患者，初始治疗应给予利尿剂。治疗期间应密切监测血钾，使血钾维持在正常水平。

3．地高辛：心输出量低于4L/min或心搏指数低于2.5L?min－1?m－2是应用地高辛的绝对指征；另外，右心室明显扩张、基础心率大于100次/min、心室率偏快的心房颤动等均是应用地高辛的指征。

4．华法林：为了对抗肺动脉原位血栓形成，一般使INR控制在1.5～2.0之间。

5．多巴胺：是重度右心衰竭（心功能Ⅳ级）和急性右心衰竭患者首选的正性肌力药物，一般起始剂量为3～5μg?kg－1?min－1，可逐渐加量到8～10μg?kg－1?min－1甚至更高。

二、肺血管扩张剂

目前临床上应用的血管扩张剂有：钙通道阻滞剂、前列环素及其结构类似物、内皮素受体拮抗剂和5型磷酸二酯酶抑制剂。

1．钙通道阻滞剂：只有急性肺血管扩张试验结果阳性的患者才能从钙通道阻滞剂治疗中获益。由于钙通道阻滞剂有导致体循环血压下降、矛盾性肺动脉压力升高、心功能衰竭加重、诱发肺水肿等危险，故对尚未进行急性肺血管扩张试验的患者不能盲目应用钙通道阻滞剂。对正在服用且疗效不佳的患者应逐渐减量至停用。

对急性肺血管扩张试验结果阳性的患者应根据心率情况选择钙通道阻滞剂，基础心率较慢的患者选择二氢吡啶类（fluazifop）；基础心率较快的患者则选择地尔硫（dilitazem）。为避免并发症的发生，推荐使用短效药物，并从小剂量开始应用，在体循环没有明显变化的情况下，逐渐递增剂量，争取数周内增加到最大耐受剂量，然后维持应用。应用1年还应再次行急性肺血管扩张试验重新评价患者是否持续敏感，只有长期敏感者才能继续应用。

2．前列环素类药物：静脉依前列醇（epoprostenol）是一个在欧洲上市的前列环素类药物，对各类肺动脉高压患者都有明显疗效。后来依次有伊洛前列素、曲前列环素、贝前列环素等药物相继在欧洲、美国、日本等国家上市用于治疗肺动脉高压。除了贝前列环素之外，其他前列环素类药物均取得较好疗效。

目前在我国只有吸入用伊洛前列素（商品名：万他维）上市。该药可选择性作用于肺血管，其化学性质较依前列醇明显稳定。国内已经有不同类型肺动脉高压患者在使用吸入用伊洛前列素，疗程长短不一。国外研究表现，对于大部分肺动脉高压患者，该药可以快速降低肺血管阻力，增加心输出量。该药静脉注射表现为双相消除的特点，平均半衰期分别为3～5min以及15～30min。起效迅速，但作用时间较短。因此建议，每天吸入治疗次数为6～9次。每次吸入的剂量应该因人而异，具体需要急性肺血管扩张试验确定。根据目前国内的经验，每次吸入剂量至少在5～20μg，每天吸入6次。长期应用该药，可降低肺动脉压力和肺血管阻力，提高运动耐量，改善生活质量。应强调，使用该药吸入治疗的肺动脉高压患者需接受雾化器使用培训，以避免不恰当应用而浪费药品，并确保达到最佳疗效。

3．内皮素受体拮抗剂：内皮素受体拮抗剂目前在国外已经有双重内皮素受体拮抗剂波生坦和选择性内皮素A受体拮抗剂西他生坦上市。二者都是口服治疗肺动脉高压的药物。其中波生坦是2002年正式在欧洲批准上市，目前已经有多项多中心对照临床试验结果发表，均证实该药可改善肺动脉高压患者的临床症状和血液动力学指标，提高运动耐量，改善生活质量和生存率，推迟临床恶化的时间。欧洲和美国的指南认为该药是治疗心功能Ⅲ级肺动脉高压患者首选治疗药物。西他生坦刚刚在国外上市，其疗效、不良反应及安全性需要进一步评价。

我国目前仅有波生坦（bosentan，商品名：全可利，瑞士爱可泰隆公司产）上市，其在我国注册的适应证有特发性肺动脉高压以及硬皮病相关肺动脉高压，在国外还有先天性心脏病相关肺动脉高压的适应证。目前推荐用法是初始剂量62.5mg，2次/d，连用4周后加量至125mg，2次/d维持治疗。需要特别注意，由于具有潜在的肝脏毒性，建议治疗期间至少每月监测1次肝功能。如转氨酶增高小于等于正常值高限3倍，可以继续用药观察；3～5倍之间，可以减半剂量继续使用或暂停用药，每2周监测1次肝功能，待转氨酶恢复正常后再继续使用；5～8倍之间，暂停用药，每2周监测1次肝功能，待转氨酶恢复正常后可考虑再次用药；但当达8倍以上时，需要立即停止使用，终生不再考虑重新用药。

国内已有近80例患者接受了波生坦治疗，主要是特发性肺动脉高压、结缔组织病相关肺动脉高压以及先心病相关肺动脉高压的患者。治疗初步结果显示，疗效明显、安全性好。可以降低肺阻力，增加心输出量，改善患者的运动耐量。

4．5型磷酸二酯酶抑制剂：目前国外治疗肺动脉高压的此类药物只有西地那非（sildenafil，美国辉瑞公司）正式上市，商品名为“REVATIO”。我国目前尚未批准西地那非用于肺动脉高压的适应证，也没有用于治疗肺动脉高压的专用剂型。需要注意，国内已有患者正在使用西地那非或伐地那非（vardenafil）治疗肺动脉高压，但剂量与方法较混乱。西地那非的用法建议按照国外推荐的剂量即20mg，3次/d治疗。而伐地那非治疗剂量的国内经验为5mg，1次/d持续2～4周后过渡为5mg，2次/d，略低于国外应用的剂量。

5．联合药物治疗：联合药物治疗能够增强疗效，减轻单一药物剂量过大引起的不良反应，是肺动脉高压治疗研究的方向。但目前国内外尚无大规模、随机对照临床研究试验循证医学证据支持联合药物治疗。

6．其他：NO吸入治疗，因无法监测吸入浓度，不便长期应用，因此缺乏长期应用的临床资料。国内外均不建议将其作为长期治疗药物。精氨酸是合成NO的底物，补充L-精氨酸能增加NO的合成，降低肺动脉压，是一种辅助性治疗。浙江大学医学院第一医院陈君柱等尝试使用内皮祖细胞移植治疗了15例特发性肺动脉高压患者，初步取得较好的疗效，但病例数尚少，且远期预后有待观察。

三、房间隔造口术

经充分上述内科治疗之后，患者症状仍无明显好转，即可推荐患者进行房间隔造口。入选标准：重度肺动脉高压（重度肺动脉高压的标准为肺动脉收缩压＞70mmHg）患者；经过充分的内科治疗仍然反复发生晕厥和（或）右心衰竭等待肺移植或心肺联合移植；静息状态下动脉血氧饱和度＞90％，红细胞压积＞35％，确保术后能维持足够的体循环血氧运输；患者及家属同意进行治疗并签署知情同意书。排除标准：超声心动图或者右心导管证实存在解剖上的房间交通；右房压＞20mmHg。

目前房间隔造口术国内报道较少，对于没有条件使用前列环素的发展中国家和地区，WHO推荐开展此项技术。主要目的是减轻右心负荷，增加左心搏出量而改善症状。

四、肺移植

在国外，单侧肺移植、双肺移植、活体肺叶移植及心肺移植已较广泛应用于肺动脉高压患者的治疗，主要指征：经充分内科治疗而无明显疗效的患者。肺移植术明显延长了这些患者的寿命和生活质量，术后患者可以停止使用治疗肺动脉高压的药物。

我国已有肺移植治疗肺动脉高压的报道，建议有条件的单位，在严格掌握手术指征的前提下积极开展此项技术治疗终末期肺动脉高压。

五、基因治疗

国外已有成功报道，但距离临床推广使用尚需时日。

关于肺动脉高压内科治疗的建议：

Ⅰ类：

1．对肺动脉高压患者应给予吸氧治疗，使动脉血氧饱和度始终维持在90％以上。

2．如果缺乏血管扩张试验阳性证据，不能仅凭借经验对肺动脉高压患者应用钙通道阻滞剂治疗

3．WHO功能分级Ⅲ级的肺动脉高压患者，如果不适合应用钙通道阻滞剂治疗或治疗无效，建议长期应用波生坦治疗。

Ⅱa类：

1．特发性肺动脉高压患者应接受华法林抗凝治疗。

2．对不合并右心功能衰竭且血管扩张试验阳性的肺动脉高压患者，给予口服钙通道阻滞剂治疗。

3．WHO功能分级Ⅲ级的肺动脉高压患者，如果不适合应用钙通道阻滞剂治疗或治疗无效，适合长期吸入伊洛前列素治疗。

4．WHO功能分级Ⅳ级的肺动脉高压患者，应用波生坦治疗。

Ⅱb类：

1．对结缔组织病或先天性心脏病相关肺动脉高压患者进行急性肺血管扩张试验。

2．对结缔组织病或先天性心脏病相关肺动脉高压患者考虑抗凝治疗。

3．WHO功能分级Ⅳ级的肺动脉高压患者，选择吸入伊洛前列素治疗。

4．WHO功能分级Ⅲ级的肺动脉高压患者，选择西地那非或伐地那非治疗。

Ⅲ类：

1．未进行急性肺血管扩张试验，仅凭经验即对肺动脉高压患者应用钙通道阻滞剂治疗。

2．WHO功能分级Ⅲ级或Ⅳ级肺动脉高压患者选择前列腺素E1地尔治疗。

3．WHO功能分级Ⅲ级或Ⅳ级的肺动脉高压患者选择ACEI或ARB治疗。

前列腺素

Kuhn等观察了依前列醇治疗91例肺动脉高压患者（特发性肺动脉高压49例，继发性42例）的结果。所有患者的1年、2年和3年的生存率分别为79％、70％和50％，预后不良的显著预测因素为发病年龄较大（44岁以上患者的风险比为3．2）、WHO功能为Ⅳ级（风险比为 3．07）和伴有硬皮病（风险比为2．32）。血液动力学指标不能预测预后。