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没有症状的乙肝该不该治疗——从臧天朔死亡引起的思考

导读著名歌唱家臧天朔今天因乙肝肝硬化肝癌去世，享年54岁，2006年发现乙肝，未治疗，未检查，饮酒，熬夜体力透支，2018年因身体不适体检发现肝癌晚期。…… ALT水平正常的慢性HBV感染者可隐匿进展为CHB，甚至发展为肝硬化、肝细胞癌（HCC）。因此，在临床上对于一部分ALT水平正常的CHB 患者可能仍需抗病毒治疗。 一、ALT与CHB肝组织炎症的关系。由于HBV可以介导肝脏炎症反应，因此CHB患者需要进行抗病毒治疗。肝细胞损伤和炎症反应可导致肝纤维化，炎性因子诱导肝星状细胞活化，继而分泌大量的细胞外基质，导致肝纤维化。ALT主要存在于肝细胞的细胞浆中，是肝脏代谢最主要的酶，是肝脏炎症活动的直接指标。ALT水平不同程度的升高提示肝组织出现炎症反应。在疾病的恢复期，随着炎症的逐渐消失，ALT 水平也会逐渐恢复正常。既往根据机体对HBV的不同免疫状态，将慢性HBV感染自然史进行临床分期：免疫耐受期、免疫清除期、非活动或低复制期（免疫控制期）和再活动期。根据HBeAg的状态，2017年欧洲肝病学会CHB 临床实践指南将慢性HBV感染自然史的临床分期更改为：HBeAg阳性慢性HBV感染、HBeAg阳性CHB、HBeAg阴性慢性HBV感染以及HBeAg阴性CHB。HBeAg阳性/阴性CHB对应的是慢性HBV感染的免疫清除期和再活动期，表现为ALT水平升高、肝组织病理可见明显的炎症和纤维化。对于免疫耐受期和非活动或低复制期（免疫控制期）的慢性HBV感染者，绝大多数ALT水平正常患者的肝组织仅有轻微炎症和纤维化，由于疾病进展慢，发生肝硬化和HCC的风险低，治疗的应答率低且作用不持久，一般不予抗病毒治疗。 二ALT水平正常CHB 抗病毒治疗时机。ALT水平正常的慢性HBV感染者的抗病毒治疗时机，主要考虑以下2个方面：（1）处于免疫耐受期慢性HBV感染者，虽然HBV DNA水平高，但肝组织并无或仅有轻微炎症，因此不需要抗病毒治疗； 01年龄和HBV感染时间 年龄是肝脏疾病进展的独立危险因素。我国慢性HBV感染多为母婴传播或幼年期感染，年龄决定了HBV的感染时间。ALT水平正常的慢性HBV感染者，年龄越大，肝组织出现明显病理改变的概率越大，应高度重视慢性HBV感染者的年龄。ALT 水平正常、HBeAg阳性的慢性HBV感染者中，年龄超过30 岁的患者伴Ⅱ级以上的炎症或纤维化的可能性更大，更加迫切需要肝穿刺病理组织学评估。 02HBeAg状态HBeAg是HBV表达的一种非颗粒性分泌型蛋白，不参与HBV的包装、传染和复制，但具有免疫调节作用。HBeAg阳性的慢性HBV感染者，免疫耐受期多表现为ALT水平正常和HBV DNA高载量。而HBeAg阴性者，即使ALT水平正常，也很少是免疫耐受状态，其肝脏存在明显的炎症和纤维化，HBeAg清除是免疫反应的结果。因此对于ALT水平正常的CHB，若HBV DNA阳性但HBeAg阴转，则可能代表该患者已进入免疫清除期，应考虑抗病毒治疗。 03HBsAg 定量.有研究显示，大多数免疫耐受期慢性HBV感染者的HBsAg＞10^5 IU/ml，而进入免疫清除期患者的HBsAg 会处于相对较低的水平（10^3～10^4IU/ml），因此临床医师可通过HBsAg定量判断患者是否已进入免疫清除期，结合HBV DNA水平、HBeAg状态和HBsAg定量考虑是否给予抗病毒治疗。 04HBV DNA定量HBV DNA水平是反映HBV复制的标志。Chen等报道在ALT 水平正常或稍升高的慢性HBV感染者中，低水平HBV DNA较易发生肝组织的明显炎症和纤维化。因此，HBV DNA呈波动或相对较低水平的患者，可能已经进入免疫清除期，应给予抗病毒治疗。（2）由于现有的抗病毒药物——无论是干扰素还是核苷和核苷酸类药物的临床试验均显示，免疫耐受期（HBV DNA高载量且ALT＜2×ULN）患者的抗病毒治疗效果较差。 05瞬时弹性成像，TE具有无创性、操作简便、重复性好的特点，对于诊断轻度肝纤维化和进展性肝纤维化或早期肝硬化有重要的临床意义。对于ALT 水平正常的慢性HBV感染者，肝硬度测定值（LSM）≥12.0 kPa诊断为肝硬化，LSM≥9.0 kPa诊断为进展性肝纤维化，LSM 6.0～9.0 kPa 06肝硬化和HCC家族史也是行抗病毒治疗需要考虑的重要因素，特别对于男性患者。代偿期或失代偿期肝硬化患者只要检出HBV DNA即需治疗，无论其ALT水平如何。有明确的HCC 家族史、ALT水平正常、HBeAg阳性或阴性的慢性HBV感染者，只要检出HBV DNA便应尽早行抗病毒治疗，目的在于降低HBV相关HCC 的发生。 总之，定期检查，专科医生指导是诊治的关键，不用以为没有症状就放松警惕。