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今日遇到的一例患者

神经纤维瘤病虽然是良性肿瘤，但简直比癌症还可恶，没有有效的治疗方法，对患者身心造成极大伤害。

一篇美国的有关神经纤维瘤病治疗进展：

近期神经纤维瘤病生物学发生机制上的关键发现，为分子靶向治疗提供依据。由于神经纤维瘤病I型和II型（NF1和NF2）与广泛的散发性肿瘤的发生有密切的关系，所以对于其他肿瘤有效的新兴靶向治疗可能也会对患有神经纤维瘤病的人群有益。

【神经纤维瘤病I型（NF1）】

神经纤维瘤病I型是一种常染色体显性遗传性疾病，出生率为1/2700，患病率为1/4560。临床特征千变万化，可累及皮肤、神经系统、骨骼和眼睛。NF1 基因位点为17q11.2，胞质神经纤维瘤蛋白广泛表达，在神经系统更是高表达水平。

1. 神经纤维瘤蛋白

神经纤维瘤蛋白与鼠肉瘤原癌基因（RAS）相互作用，抑制肿瘤的形成。RAS的负向调节可减少细胞增殖和分化，实现途径为预先阻止磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/雷帕霉素（P13K/AKT/mTOR）和迅速促进纤维肉瘤/促细胞分裂蛋白激酶/细胞外信号调控激酶（RAF/MEK/ERK）。神经纤维瘤蛋白通过RAS依赖性激活非典型蛋白激酶C-zeta，既可调控腺苷酰环化酶，也可产生细胞内环-磷酸腺苷（cAMP）。神经纤维瘤蛋白的缺失可导致某些细胞内cAMP的低水平表达，包括神经元。

2. 神经纤维瘤病I型相关肿瘤

NF1 基因种系失活就可能会通过功能性NF1等位基因的获得性失活发展为良性和恶性肿瘤。标志性病变就是良性神经纤维瘤，然而却有8-13%的几率转变为恶性周围神经鞘瘤（MPNST）。胶质瘤中最常见的是低级别纤维细胞型星形细胞瘤，而这种肿瘤通常发生于视觉传导通路和脑干，也可发生于脑及脊髓的其他部位。此外，嗜铬细胞瘤、胃肠道间质肿瘤、骨髓增殖性疾病（即，青少年粒单核细胞性白血病），脊髓发育不良综合征、骨肉瘤和横纹肌肉瘤均可见于NF1的病人。从文献报道看，NF1病人中神经系统以外的癌症的发生相对风险率越来越高。胃肠道肿瘤的发生率最高，其他的诸如甲状腺、骨骼、卵巢、肺肿瘤、50岁以下的乳腺癌、黑色素瘤和非霍奇金氏淋巴瘤。神经纤维瘤由雪旺氏细胞、成纤维细胞、神经束膜细胞、肥大细胞和神经元构成，这些细胞包埋于细胞外胶质基质中。他们可以以皮肤、皮下神经根或神经丛的形式生长。而丛状拥神经纤维瘤有丰富的血液供应，且常累及多个神经，也可侵犯周围结构导致疼痛、畸形、出血和神经功能障碍。皮肤神经纤维瘤多为良性，而皮下和丛状神经纤维瘤则可转变为MPNST和高级别病变，预后不良。临床表现包括疼痛、皮肤纹理的迅速增生性改变以及神经功能障碍。18F氟脱氧葡萄糖PET延迟影像可鉴别良性神经纤维瘤和MPNST。丛状神经纤维瘤主要的治疗方法就是谨慎的外科手术，对于MPNST推荐完全切除，放疗和化疗可以作为不完全切除和高级别病变的补充治疗手段。视觉传导通路胶质瘤（OPGs）最常见于7岁以下儿童，且通常没有明显临床症状，但是也可导致视力丧失、脑积水或因下丘脑受影响而产生的性早熟。女性、2岁以下的婴幼儿以及视交叉后OPGs的视力预后相对较差。视觉通路以外的肿瘤通常无明显临床症状，但是也可表现有神经功能障碍或脑积水，成年人胶质瘤多为侵袭性。应用长春新碱和卡铂进行化疗可以作为治疗有症状的OPG的一种选择；对于出现眼球突出的病人可以采取手术治疗；而放疗禁忌，这是因为可能会发生以下问题：继发性恶性变、神经心理问题、神经血管和内分泌问题。

3. 分子靶向治疗和临床研究

目前大量研究集中于明确NF1相关肿瘤的细胞学和分子学机制，以及对相应新型治疗方法的有效反应性。

遗传工程小鼠模型已完成多种肿瘤模型的建立，包括丛状神经纤维瘤、视觉传导通路胶质瘤、恶性胶质瘤和MPNST。一项最新的临床前期研究令人印象深刻，展示了在神经纤维瘤和MPNSTs的生长中，RAF/MEK/ERK通路的异常信号扮演着关键的作用。将人类MPNSTs细胞移植入小鼠，然后使用一种MEK高选择抑制剂，它可以缩小绝大多数小鼠的神经纤维瘤的体积，延长生存期和提高生存质量。在患有NF1的儿童和青年人群以及无法手术的丛状神经纤维瘤人群中，应用MEK1/2抑制剂司美替尼（AZD6244）的I期临床实验的初步结果显示，儿童可以耐受的司美替尼的剂量为成人推荐剂量的50%，所有病例均表现有丛状神经纤维瘤体积的缩小（平均缩小24%）。

微环境在肿瘤形成过程中的重要性越来越受重视，特别是OPGs中的小神经胶质细胞和丛状神经纤维瘤中的肥大细胞。所以，当发现通过阻止小胶质细胞的功能可以达到延缓小鼠胶质瘤的形成后，研究者就越来越重视把肿瘤细胞环境作为一种潜在的治疗靶标。

此外，在有症状的丛状神经纤维瘤病临床试验中，研究者对伊马替尼（一种猫科肉瘤病毒肿瘤基因同系细胞v-kit抑制剂，可以影响肥大细胞的生长）的效应进行评估，结果显示36个病人中有6例的肿瘤体积缩小。此外，目前正在进行青少年和成人NF1丛状神经纤维瘤的下列制剂的临床研究：cabozantinib、小分子酪氨酸激酶c-kit抑制剂、肝细胞生长因子抑制剂（HGFR/MET）、RET（rearranged during transfection）和血管内皮生长因子抑制剂2（VEGFR）。

近年来，越来越多的研究者注意到联合治疗在控制恶性神经纤维瘤病的作用。放疗联合mTOR抑制剂和硼替佐米（一种蛋白酶体抑制剂，具有调控蛋白表达和功能、清除损伤蛋白的作用）。体外实验结果提示可降低增值速度，体内试验表现为减慢肿瘤生长、促进细胞凋亡。

【神经纤维瘤病2型】

神经纤维瘤病2型为常染色体显性遗传性疾病，出生发病率为1/33000。发病原因为常染色体22q上的NF2基因失活，这个基因编码NF2基因产物“Merlin”。与神经纤维瘤蛋白相反，Merlin既可以在细胞皮层，也可在细胞核发挥效应，直接影响与接触抑制和肿瘤抑制相关的多个信号传导通路。

1. 神经纤维瘤病2型相关肿瘤

神经纤维瘤病2型可出现多种累及中枢神经系统和周围神经系统肿瘤，即神经鞘瘤、脑膜瘤和室管膜瘤。绝大多数患有NF2的年轻人都会出现进行性听力下降，这缘于双侧前庭神经鞘瘤。神经鞘瘤也常累及其他颅神经，产生功能障碍，如吞咽、视力以及面神经功能。脑膜瘤以及较为少见的室管膜瘤可累及脑和脊髓，产生占位效应和神经功能障碍。

2. 分子靶向治疗和临床研究

NF2的传统治疗模式包括临床观察、影像学随访，外科慎重干预产生症状的肿瘤，放疗。前庭神经鞘瘤存在VEGF受体，出现血管生成。贝伐单抗是一种抗VEGF单克隆抗体，新近应用于治疗NF2的前庭神经鞘瘤。最初的报告提示对绝大多数患者有效，不仅仅表现在影像学特征上，听力也会获得改善，在一部分病人身上甚至产生奇迹效应。越来越明确的是贝伐珠单抗的治疗是需要持续维持用药，这就提出了挑战：剂量相关性毒副反应，主要是高血压和蛋白尿。

基于近期对Merlin缺乏性肿瘤的生物学研究，许多分子靶向制剂的前期临床研究又重新开始，包括神经鞘瘤和脑膜瘤基因工程鼠。目前已从前期临床研究转化为临床试验的分子靶向治疗制剂有EGFR/ErbB2（拉帕替尼）、mTOR（雷帕霉素/依维莫司）和VEGFR/PDGFR/c-kit（索拉非尼、阿西替尼）。

对患有进展性前庭神经鞘瘤的成年人和儿童NF2病人进行的2期临床研究提示，拉帕替尼可在一定程度上阻止肿瘤体积的增大（24%）和听力的下降（31%）。然而，听力功能的改善程度轻微且不持久。而依维莫司则没有产生任何有益的效应。