医护网

甲状腺术后治疗

促甲状腺激素抑制治疗的研究进展

赵付雅，张健，李爱东,刘洋

   【关键词】  分化型甲状腺癌；促甲状腺激素抑制治疗；左旋甲状腺素钠

The research progress of thyroid stimulating hormone inhibition therapy ZHAO Hua-shan,ZHANG Jian, LI Ai-dong,et www.yihu.com, endoscopic surgery,The First Affiliated Hospital of Harbin Medical University, Harbin 150001,China

Corresponding author:LI Ai-dong, Email:liaidong@www.yihu.com

   【Key words】 Differentiated thyroid cancer;Thyroid-stimulating hormone suppression therapy;Levothyroxine sodium

   甲状腺癌(thyroid cancer)是最常见的内分泌恶性肿瘤，以分化型甲状腺癌(differentiated thyroid cancer, DTC)最为常见。由于DTC的生物学特性和治疗的有效性，病人常常有很高的存活率[1、2]。然而DTC的发病率、复发率及相关疾病死亡率逐年升高的趋势已经引起人们密切关注[2-5]。尤其是DTC微小癌明显增多，这主要归功于现代医学技术、影像检查、血清标志物检测、蛋白基因检测的飞速发展。DTC的系统治疗已经非常成熟,包括手术切除、放射性131I治疗及促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)抑制治疗[5]。TSH抑制治疗不仅可以补充甲状腺激素的生理需要量，还可以预防肿瘤的复发及转移[6、7]。治疗过度和治疗不足是发生不良反应、增加随访次数、医疗费用高及降低患者满意度的主要原因。正确计算左旋甲状腺素钠（L-T4）的起始剂量是解决问题的关键。

   一、DTC术后TSH抑制治疗的相关问题

   (一)TSH抑制治疗的机制

   DTC肿瘤细胞起源于甲状腺滤泡上皮细胞，为激素依赖性肿瘤，其细胞膜上存在钠碘同向转运体[8]。TSH是DTC细胞的刺激生长因子，TSH浓度增高可以加快DTC肿瘤的生长。TSH抑制治疗是利用甲状腺激素负反馈作用，使血清TSH处于较低水平，削弱TSH的刺激作用，从而抑制肿瘤复发及转移[7-9]。研究发现，当高危复发组TSH抑制至0.1mU/L以下、低危复发组TSH抑制于0.1mU/L～0.5mU/L时，肿瘤复发转移显著降低，总体预后显著改善[5、10]。

   (二)TSH抑制治疗的药物、时机及方法

1.药物选择

由于甲状腺片是动物甲状腺的粗制剂，成分较复杂，而且三碘甲状腺原氨酸(T3)、甲状腺素(T4)的含量及二者比例不稳定，剂量不容易掌握，目前在临床已被淘汰。L-T4是化学合成的甲状腺素精制剂，T4含量精确、吸收稳定及作用时间长等优点，已被广大患者和临床医生所接受和应用[8]。

2.服药时机

   当前针对TSH抑制治疗时机的报道较少，并且仍未达成一致。一些学者主张术后即开始给予L-T4，以预防甲状腺功能低下及防治肿瘤的复发[8]。有些学者通过观察术后T3、T4水平变化，发现甲状腺术后短期内T3、T4浓度处于高水平，早期治疗易发生亚临床甲状腺功能亢进(subclinical hyperthyroidism,SCH)的症状，故不适宜过早治疗[11]。研究指出[12]，DTC术后T4及游离T4(FT4)变化幅度与术式相关。并推荐单侧甲状腺切除后自第3周起，双侧甲状全切除后自第2周起，给予LT4开始TSH抑制治疗。

3.使用方法

   L-T4主要在胃肠道吸收，易受食物影响。临床还发现不规范的服用L-T4及漏服不仅影响了治疗效果，还增加了随访次数和医疗费用。故向患者告知规范的治疗方法十分重要：(1)早饭前30分钟顿服最利于维持TSH水平稳定；(2)建议与维生素类药物间隔1h，与含钙、铁等食物或药物间隔2h，与植物蛋白类食物间隔4h，与消胆胺及降脂树脂类药物间隔12h；(3)检测日饭前或饭后6h验血；(4)及在不同季节根据检测甲状腺功能适当调节剂量；(5)当出现漏服时，给予双倍剂量，直至补足漏服剂量[7、8、10]。

   (三)TSH抑制治疗随访周期  

    L-T4最适剂量的确定有赖于血清TSH的监测，国内应用指南推荐每3-4周检测甲状腺功能并调整L-T4剂量，达标后1年内每2～3个月、1-2年每3～6个月、2-5年每6～12个月复查甲状腺功能，指导L-T4剂量调整[7、10]。

   (四)TSH抑制治疗的副作用及处理原则

1.副作用

TSH抑制治疗要求将血清TSH浓度抑制到低水平甚至不能测出，这常常导致亚临床甲状腺功能亢进症(SCH)，长期处于SCH状态的患者常出现易疲劳、上肢肌力降低、腹泻、呕吐、神经系统兴奋症状、多汗、潮红、体重减轻、心血管系统疾病、糖脂代谢异常、骨质加速流失、血浆纤维蛋白升高等等。这些副作用严重影响了患者的生活质量，并且超出了治疗的益处[13-17]。

2.处理原则

   (1)定期检验甲状腺功能、动态评估病人的心血管因素及实行个体化治疗是预防发生SCH和预防并发症的关键；(2)在TSH抑制治疗期间，对老年患者，有心血管风险高危因素及甲亢症状的患者，如无禁忌症，可用β受体阻滞剂预防心血管不良反应；(3)当发生房颤、心力衰竭等，应联合专科医师予以规范治疗。老年患者适当补充钙剂(1000mg/d)及维生素D(400mg/d-800mg/d)，绝经后妇女适当补充雌激素治疗，可以预防骨质疏松和骨折发生[7、8、14、15]；(4)有计划的、规律的适当活动可以显著的减少长期TSH抑制治疗诱发的副作用，提高生活质量[18-21]。

   (五)TSH抑制治疗的目标水平

目前国内外指南推荐TSH抑制治疗分为初治期和随访期两个阶段。

1.国外指南对比发现治疗原则大相径庭。

(1)在初治期(1年内)欧洲甲状腺协会(ETA)指南及美国甲状腺协会（ATA）指南共同推荐对有残余病灶或高危复发风险的病人长期维持TSH<0.1 mU/L。对于低危病人组ETA推荐长期维持TSH<0.1 mU/L，ATA推荐长期维持TSH 0.1mU/L～0.5 mU/L[8、10]。

(2)在随访期(初治期后至5年～10年)肿瘤ATA指南推荐高危复发风险组病人，长期维持TSH<0.1 mU/L;低危病人TSH维持正常参考值下限，持续5年～10年。ETA指南建议对高危病人应维持TSH<0.1 mU/L，3年～5年;对于低危病人TSH浓度维持在正常参考值下限[8、10]。

2.国内最新指南

指南推荐[10]，转变TSH抑制治疗的理念，提倡摒弃单一标准，考虑DTC复发风险和TSH抑制治疗副作用两方面因素。复发危险度分组根据术中情况、病理类型、术后全身碘显像和术后血清甲状腺球蛋白水平、淋巴结转移的范围、甲状腺癌基因突变状态、特殊的组织类型等(见表1)。TSH抑制治疗发生副作用危险分层依据患者年龄、心血管疾病危险因素及状态、月经状态和骨量流失情况等(见表2)。兼顾两方面因素建议在DTC患者的初治期(1年内)和维持期，设立相应TSH抑制治疗目标(见表3)。

   二、TSH抑制治疗初次服用L-T4剂量的计算

截至目前，国内外尚无直接预测DTC术后TSH抑制治疗首次L-T4剂量的方法。当前TSH抑制治疗是在甲状腺激素替代治疗的基础上，逐渐增加L-T4剂量使TSH浓度控制在低水平。随访发现达到正常甲状腺功能时，所需时间及L-T4剂量存在明显个体差异。最快需要2周，最慢则需要120周, 平均需要 3.6 月 [29]。研究[7、10、22-24-26]指出其影响因素包括性别、年龄、体重、体表面积(body surface area,BSA)、体重指数(body mass index,BMI)、术前TSH浓度、更年期状态及影响药物吸收的疾病等。准确的计算首次L-T4剂量不仅可以缩短调整时间，还可以减少副作用的发生。国内常采用传统治疗和按照体重计算首次L-T4剂量的方法，而国外相关研究较多，并推荐了许多新的计算方法。我们整理了当前国内外常用计算首次L-T4剂量的方法及国外研究进展如下。

   (一)传统治疗方法

传统的治疗方法要求，初始给予L-T4剂量每日100μg-150 μg，每隔3～4周检测甲状腺功能，逐渐增加或减少 25μg-50μg ，最终使TSH达到目标水平。此方法首次随访甲状腺功能正常的只有21%～37%[7、26、27]。并且要求随访的次数多、医疗费用负担重、患者满意度低、缺乏科学性及稳定性等，当前已经逐渐被淘汰。

   (二)按体重或瘦体重计算L-T4的方法

1.按照体重计算的剂量

   该方法是目前临床应用最广泛、最经典的方法。研究[22-24]推荐替代治疗推荐剂量 1.5μwww.yihu.com-www.yihu.com-1～2.1μwww.yihu.com-www.yihu.com-1，抑制治疗推荐剂量2.0μwww.yihu.com-www.yihu.com-1～2.5μwww.yihu.com-www.yihu.com-1。治疗6周-8周后首次随访结果显示，达到甲状腺功能正常的仅占30%-32%，与传统方法相比并未明显提高，我院临床治疗也证实了该结论。而且研究证实该方法不适用于超体重及低体重患者[28]。

2.按瘦体重(lean body mass，LBM)计算的方法

   LBM是人体的非脂肪部分重量，研究[25]指出按照LBM计算L-T4剂量的方法更能缩短TSH达到目标的时间，尤其适用于高BMI患者，例如肥胖及肌肉发达的患者。这主要是由于甲状腺素主要在肝脏、肾脏、脑和肌肉等实质器官进行代谢。然而研究[26、29]还发现从实际角度来看，由于准确计算LBM需要复杂的双束能量X光测试技术及计算公式，故现阶段在临床难以实现。

   (三)按照体重指数(BMI)计算剂量的方法

当比较及分析相同体重对于不同身高的人产生的健康影响时，BMI值是一个中立而稳定的指标。研究[26]发现通过多因素分析发现体重指数是计算L-T4剂量的唯一显著影响因素，并推荐按照BMI计算L-T4剂量[L-T4剂量=(-0.018*BMI 2.13)*kg]。Vincenzo等[28]一方面，进行回顾性分析证实最适L-T4剂量与多种因素密切相关，BMI及年龄与最适L-T4剂量之间呈负相关，并得到预测L-T4剂量的列线图。另一方面，通过前瞻性研究，显示按照BMI及年龄计算L-T4剂量的方法，首次随访甲状腺功能正常者高达68% 。

(四)按照体重结合年龄计算的方法

年龄是影响L-T4剂量的重要因素[22、27]。Dipan Mistry等[27]研究证实了年龄与L-T4剂量呈负相关，并推荐L-T4剂量= ([0.943？体重] [-1.165？年龄] 125.8),简化为L-T4剂量=体重-年龄 125。并将该方法与传统及按体重计算的方法进行比较，发现首次随访甲状腺功能正常者百分比达到72%，明显高于传统经验性治疗(40%)及按体重计算(59%)。然而该方法缺少临床验证实验，并未应用临床指导。此外该研究结果与其它研究报道结果差别突出。

(五)按照治疗前TSH浓度计算的方法

按照治疗前TSH浓度计算的公式有两种，对数方程(L-T4 剂量=-127 68？log NTSH浓度)和线性方程(L-T4剂量=107 0.69？TSH浓度)(8) 。Kabadi等[29]对108例原发性甲状腺功能减退病人的最优L-T4剂量进行统计分析，结果显示使用前者平均剂量是129μg？5μg、后者平均剂量是126μg？5μg，均接近于实际需要量133μg？4μg(P<0.0001)。同样这种方法由于缺少临床验证实验，并未应用临床指导。

三、结语

TSH抑制治疗已经是DTC术后管理的重要组成部分，但TSH抑制治疗带来的SCH及副作用越来越受人们关注。规范的服药指导、定期检验甲状腺功能、动态评估病人的心血管因素、个体化治疗及正确的计算L-T4剂量对预防SCH及副作用、改善DTC预后、提高患者的生活质量及健康相关的生命质量十分重要。




参考文献

[1]  Yip,www.yihu.com markers for thyroid cancer diagnosis,  

     prognosis,and targeted therapy[J]. J Surg Oncol,2015,111(1):

     43-50.  DOI:10.1002/jso.23768.

[2]  Hollenbeak CS,Boltz MM,Schaefer EW,et www.yihu.com of

     differentiated thyroid cancer in the elderly[J].Eur J

     Endocrinol,2013,168(4):549-556.  DOI:10.1530/EJE-12-0848.

[3]  Siegel R,Naishadham D,Jemal www.yihu.com statistics,2013[J].CA Cancer

     J Clin,2013,63(1):11-30.  DOI:10.3322/caac.21166.

[4]  Monpeyssen H,Tramalloni J,Poir？e J,et www.yihu.com of the

     thyroid[J].Diagn Interv Imaging,2013,94(5):535-544.  DOI:10.

     1016/www.yihu.com.2013.01.023.

[5]  Carling T,Udelsman www.yihu.com cancer[J].Annu Rev Med.2014,65：

     125-137.  DOI:10.1146/annurev-med-061512-105739.

[6]  徐校成,王可敬.分化型甲状腺癌术后应用促甲状腺激素抑制疗法的价值

     探讨[J].中华全科医学,2015,13(05):740-742.

[7]  徐德全,代文杰.分化型甲状腺癌术后促甲状腺激素抑制性治疗进展[J].

     中国实用外科杂志,2013,33(12):1071-1074.

[8]  赵咏桔.分化型甲状腺癌的个体化TSH抑制治疗:双风险评估治疗目标

     [J]. 外科理论与实践,2014,19(03):208-213.  DOI:10.3969/www.yihu.com.  

     1007-9610.2014.03.007.

[9]  吕坤祥,宋智明,朱利国,孙志强,何拥军. 促甲状腺激素、甲状腺球蛋白浓

     度在甲状腺良、恶性结节诊断中的价值[J]. 标记免疫分析与临床，2014，

     21(01):74-76.  DOI:10.11748/www.yihu.com.1006-1703.2014.01.023.

[10]  中华医学会内分泌学分会 ，中华医学会外科学分会，中国抗癌协会头颈

     肿瘤专业委员会，等. 甲状腺结节和分化型甲状腺癌诊治指南［J］.中国

     肿瘤临床,2012,39(17):1249-1272.  DOI:10.3969/www.yihu.com.1000-8179.

     2012.17.003.

[11]  Salman R, Weaver JU, Pearce www.yihu.com thyroid disorders:

     significance and clinical impact[J]. J Clin Pathol,2010,63(5):

     379-386.  DOI:10.1136/jcp.2008.057414.

[12]  蔡伟耀. 重视分化性甲状腺癌及结节性甲状腺肿术后的抑制疗法[J]. 外  

     科理论与实践,2009,14(04):382-384.  DOI:10.16139/J.1007-9610.

     2009.04.21

[13]  程若川.分化型甲状腺癌术后促甲状腺激素抑制治疗分析[J].中国肿    

 瘤,2015,24(06):456-460.  DOI:10.11735/www.yihu.com.1004-0242.2015.06.

 A005

[14]  Lee M Y, Park J H, Bae K S, et www.yihu.com mineral density and bone

     turnover markers in patients on long-term suppressive

     levothyroxine therapy for differentiated thyroid cancer[J]. Ann

     Surg Treat Res,2014,86(2):55-www.yihu.com:10.4174/astr.2014.86.2.55.

[15]  Kim MK, Yun KJ, Kim MH, et www.yihu.com effects of thyrotropin-

     suppressing therapy on bone metabolism in patients with

     well-differentiated thyroid carcinoma[J].Bone,2015,71(71):101-

     www.yihu.com:10.1016/www.yihu.com.2014.10.009.

[16]  Jin G, Lu W, Hu T, et www.yihu.com hyperthyroidism increases risk

     of coronary heart disease events in type 2 diabetes mellitus[J].

     Endocrine,2014,49(2):1-3.  DOI:10.1007/s12020-014-0472-y.

[17]  Kim C, Bi X, Pan D, et www.yihu.com risk of second cancers after diagnosis

     of primary thyroid cancer is elevated in thyroid microcarcinomas

     [J].Thyroid,2013,23(5):575-582.  DOI:10.1089/thy.2011.0406.

[18]  Winters-Stone KM, Dobek J, Nail LM, et www.yihu.com resistance

     training improves bone health and body composition in prematurely

     menopausal breast cancer survivors: a randomized controlled

     trial[J].Osteoporos Int,2013,24(5):1637-www.yihu.com:10.1007/

     s00198-012-2143-2.

[19]  Jae Hoon M, Soyeon A, Jiyeong S, et www.yihu.com effect of long-term  

     thyroid-stimulating hormone suppressive therapy on the cognitive

     function of elderly patients with differentiated thyroid

     carcinoma[J].J Clin Endocrinol Metab, 2014,99(10):3782-3789.

    DOI:10.1210/jc.2013-4454.

[20]  Mishra S I, Scherer R W, Snyder C, et www.yihu.com exercise programs

     effective for improving health-related  quality of life among

     cancer survivors? A Systematic review and meta-analysis[J].

     Oncol Nurs Forum, 2014,41(6):E26-E42.  DOI:10.1188/www.yihu.com.

     E326-E342.

[21]  Vig？rio PS, Chachamovitz DS, Teixeira PF, et www.yihu.com is

     associated with better quality of life in patients on

     TSH-suppressive therapy with levothyroxine for differentiated

     thyroid carcinoma[J].Arq Bras Endocrinol Metabol,2014,58(3):

     274-281.  DOI:10.1590/0004-2730000002968.

[22]  Baehr KM,Lyden E,Treude K,et www.yihu.com dose following

     thyroidectomy is affected by more than just body weight[J].

     Laryngoscope,2012,122(4):834-838.  DOI: 10.1002/lary.23186.

[23]  Devdhar M, Drooger R, Pehlivanova M, et www.yihu.com

     replacement doses are affected by gender and weight, but not age[J].

     Thyroid, 2011, 21(8):821-827.  DOI:10.1089/thy.2011.0029.

[24]  Jin J, Allemang MT, Cr www.yihu.com replacement dosage

     determination after thyroidectomy[J]. Am J Surg.2013,205(3):360-

     www.yihu.com:10.1016/www.yihu.com.2012.10.015.

[25]  Begum F, Ahmed C M, Afroz S, et www.yihu.com body mass-based

     levothyroxine replacement in young athyrotic patients with

     differentiated carcinoma of thyroid[J]. Indian J Endocrinol Metab,  

     2013,17(2):254-259.  DOI:10.4103/2230-8210.109697.

[26]  Ojomo K www.yihu.com body mass index to predict optimal thyroid dosing

     after thyroidectomy[J].J Am Coll Surg,2013,216(3):454-460.  

     DOI:10.1016/www.yihu.com.2012.12.002

[27]  Mistry D, Atkin S, Atkinson H, et www.yihu.com thyroxine  

     requirements following total thyroidectomy[J]. Clin Endocrinol

     Oxf),2011,74(3):384-www.yihu.com:10.1111/j.1365-2265.www.yihu.com.

[28]  Vincenzo DD, Mario Giannotti S, Chiara DW, et www.yihu.com new strategy

     to estimate levothyroxine requirement after total thyroidectomy

     for benign thyroid disease[J].Thyroid,2014,24(12):1759-1764.

    DOI:10.1089/thy.2014.0111.

[29]  Kabadi U M, www.yihu.com thyrotropin in primary hypothyroidism: a

     reliable and accurate predictor of optimal daily levothyroxine

     dose[J]. Endocr Pract,2001;7(1):16-18.  DOI:10.4158/EP.7.1.16.
















































































































表1：DTC的复发危险度分组复发危险度分组                       符合条件低危组         符合以下全部条件:(l)无局部或远处转移;(2)肉眼可见的肿

              均被彻底清除;(3)肿瘤没有侵犯周围组织;(4)肿瘤不是侵袭                  

              型组织学亚型,井且没有血管侵犯;(5)如果患者清甲后行全身

              碘显像,除甲状腺床以外没有发现碘摄取。

中危组         符合以下任一条件:(1)初次手术病理检查可在镜下发现肿瘤                

              有甲状腺周围软组织侵犯;(2)有颈淋巴结转移或清甲后行全            

              身核素显像发现有异常放射性摄取;(3)肿瘤为侵袭型的组织

              学类型,或有血管侵犯。

高危组         符合以下任一条件:(I)肉眼下可见肿瘤侵犯周围组织或器

              官;(2)肿瘤未能完整切除,术中有残留;(3)伴有远处转移:(4)

              全甲状腺切除后.血清Tg水平仍较高;(5)有甲状腺癌家族史。














































表2：DTC术后TSH抑制治疗的副作用风险分层副作用风险分层                    适应人群低危

符合下述所有条件:(1)中青年;(2)无症状者;(3)无心血管疾病及危险因素;(4)无合并疾病;(5)绝经前妇女;(6)无骨质疏松的危险因素。中危

符合下述任一条件:(1)中年；(2)高血压；(3)有肾上腺素能受体激动的症状和体征；(4)存在心血管疾病危险因素；(5)围绝经期妇女；(6)骨量减少；(7)存在骨质疏松的危险因素。高危

符合下述任一条件:(1)老年;(2)临床心脏病;(3)绝经后妇女;(4)伴发其他严重疾病。

















































表3：双风险评估的DTC术后TSH抑制治疗的目标 (mU/L)TSH抑制治疗的




副作用风险DTC的复发危险度初治期(l年内)维持期高中危低危高中危低危高中危A<0.10.5C～1.00.1～0.5C1.0～2.0(5年～10年)D低危B<0.10.1～0.5C<0.10.5C～2.0(5年～10年)D注：TSH：促甲状腺激素；DTC：分化型甲状腺癌；A：TSH抑制治

疗的副作用风险为高中危层次者，应个体化抑制TSH至接近达标的

最大可耐受程度，予以动态评估，同时预防和治疗心血管和骨骼系统

相应病变；B：对DTC的复发危险度为高危层次、同时TSH抑制治疗

副作用危险度为低危层次的DTC患者，应定期评价心血管和骨骼系

统情况；C：表格中的0．5 mU／L因各实验室的TSH正常参考范围下

限不同而异；D：5～10年后如无病生存，可仅进行甲状腺激素替代

治疗