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肺癌治疗进展

晚期非小细胞肺癌个体化治疗 2016-03-23

晚期非小细胞肺癌个体化治疗

肺癌是第一大高发肿瘤，2012年全球有182万个新发病例。根据病理学分型分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌，然后根据肺癌的类型制定不同的治疗方案。非小细胞肺癌患者占全部肺癌的80%。临床上非小细胞肺癌又可以分为非鳞癌和鳞癌两种。目前通过分子分型的靶向治疗也进入了临床应用。2015版肺癌分子分型的方法主要是免疫组化和分子鉴定。

肺癌基因有很高的突变率。全基因测序可以发型肿瘤的特异性改变。在腺癌中，最常见的基因突变包括p53，KRAS，CDKN2A，MLL3，STK11和EGFR。在鳞癌中最常见的基因突变包括PIK3CA，SOX2，CDKN2A，FGFR1和MLL3。在小细胞肺癌中最常见的基因突变包括RB1，EP300，MLL2和PIK3CA。

在确定的组织学亚型中鉴定特异的基因突变包括驱动基因突变往往可以把非小细胞肺癌的分类更加细化，根据这些分子靶点制定个体化治疗（又称为精准医学）方案。驱动基因的突变可以促进肿瘤生长，它是一种特殊的治疗靶点，抑制这种突变有可能会提高患者的生存获益。目前应用到临床治疗上的驱动基因突变包括EGFR，ALK和ROS1.或许在不久的将来鳞状细胞癌和小细胞肺癌也会找到特异的驱动基因突变。免疫检查点（checkpoint）抑制剂在晚期非小细胞肺癌III期临床试验中也显现出了有效性。对生物标志物的研究也正在进行中。

肿瘤组织学

非小细胞肺癌和小细胞肺癌的分类在很长一段时间内在肺癌治疗中发挥着很重要的作用。在过去十年中，通过免疫组化和分子特征对非小细胞肺癌进行亚组分型逐步应用于临床。

EGFR酪氨酸激酶抑制剂

EGFR酪氨酸激酶抑制剂和EGFR单克隆抗体可以提高晚期非小细胞肺癌患者的临床获益。第一代EGFR TKIs，在姑息治疗进展的未经选择的晚期非小细胞肺癌患者中评估吉非替尼和厄洛替尼的疗效。2004年，研究者鉴定出EGFR激活的突变，而这类患者对EGFR TKIs有很好的获益。晚期腺癌患者中高加索人有10-15%EGFR突变，东亚人有40-60%EGFR突变。一项III期临床试验比价了EGFR TKIs与姑息化疗对晚期EGFR阳性突变的非小细胞肺癌患者的疗效。患者给予EGFR TKIs（阿法替尼、厄洛替尼、吉非替尼）治疗直到疾病进展，结果发现与一线化疗相比，靶向治疗延长EGFR阳性患者的无进展生存期和提高患者生活质量，但对于没有EGFR突变的患者，靶向药物并不优于化疗。与化疗药相比阿法替尼也可以提高外显子19缺失的患者的总生存时间。这项III期临床试验促使EGFR TKIs药物获批用于一线治疗EGFR阳性突变的非小细胞肺癌。临床实践指南推荐所有的晚期腺癌患者都应进行EGFR基因检测，对于EGFR阳性突变的患者EGFR TKIs用于一线治疗。近来发现，与厄洛替尼相比阿法替尼能增加化疗药治疗进展的晚期鳞状非小细胞肺癌的生存时间。

无进展生存时间9-13个月之后，患者往往会发生EGFR TKIs获得性耐药。获得性耐药的原因可能是由于肿瘤分子的改变。获得性耐药的机制大约有60%的患者是由于EGFR靶点的改变，20%的患者是由于非EGFR旁路的改变，剩下的患者组织学类型会转化成小细胞肺癌、上皮细胞-间叶细胞。EGFR靶点的改变40-45%的患者是由于T790M基因外显子20位突变，10%的患者是由于EGFR的扩增。T790M基因突变会引起受体与三磷酸腺苷的亲和力增强，减少EGFR TKIs与EGFR酪氨酸激酶区可逆性的结合。获得性耐药患者的治疗方法包括进展缓慢的患者继续使用EGFR TKIs，加入局部放疗，第三代EGFR TKIs。西妥昔单抗联合阿法替尼或化疗也在研究中。第三代EGFR TKIs用于EGFR活化的突变或T790M耐药的突变，对于EGFR野生型效果有限。I/II期临床试验中发现对一代和二代EGFR TKIs耐药的患者osimertinib, rociletinib有临床获益。第三代EGFR TKIs治疗的患者也会发现获得性耐药，主要机制包括：EGFR L718Q, L844V, 和C797S基因突变。

EGFR单克隆抗体

几个EGFR单克隆抗体也进行了临床试验，一线化疗联合西妥昔单抗可以延长晚期非小细胞肺癌患者的OS。FLEX试验显示出西妥昔单抗联合化疗获益，而BMS099试验为阴性结果。

在SQUIRE试验中Necitumumab和化疗联合一线治疗晚期鳞状非小细胞肺癌增加临床获益。化疗方案是顺铂加吉西他滨。联合治疗增加OS和PFS。而INSPIRE试验为阴性结果。

ALK

有3-5%的非小细胞肺癌患者检测出棘皮动物类微管关联蛋白4 (EML4)-ALK融合蛋白阳性。与化疗药相比克唑替尼可以延长这类患者PFS和QOL。第二代ALK抑制剂也进行了研究。对晚期肺鳞癌患者进行ALK评估也日益成为一个例行的标准诊断。ROS1阳性的患者也能从克唑替尼获益。2016年3月11日，FDA已批准克唑替尼治疗ROS1阳性的非小细胞肺癌。

血管生成抑制剂

贝伐单抗联合化疗方案一线治疗晚期非麟非小细胞肺癌取得了很好的疗效，并获批用于治疗此类病人。与单纯化疗相比三倍激酶抑制剂尼达尼布联合二线化疗治疗晚期非小细胞肺癌延长患者的PFS。尼达尼布联合多西他赛也能增加患者的OS。在欧盟尼达尼布获批联合多西他赛治疗晚期既往接受过化疗的肺腺癌患者。另一种抗血管生成药物阿帕替尼II期临床试验结果显示与安慰剂相比单药阿帕替尼治疗晚期非鳞非小细胞肺癌可以显著延长患者的PFS，4.7月vs1.9月。

免疫检查点抑制剂

免疫检查点抑制剂开拓了一条新的晚期非小细胞肺癌治疗途径。这些药物直接作用于细胞毒类T淋巴细胞关联抗原4（CTLC4），程序性死亡1（PD1）和PD1的配体PDL1和PDL2。这类正在开发或进入临床研究中的药物包括ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab,atezolizumab, durvalumab, 和 www.yihu.com期临床研究显示Nivolumab 和pembrolizumab对至少接受过一线化疗的晚期非小细胞肺癌患者有效。缓解率大约20%，对未经选择的病人与多西他赛治疗相比能延长1年生存时间的患者增加20%。