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2015结直肠癌、胃癌研究进展——新药和分子分型（上）(三） （三）

原创 2015-12-21 医脉通 医脉通肿瘤科

Sym004

抗EGFR类抗体药物，如西妥昔单抗和帕尼单抗，对携带野生型RAS基因的转移性结直肠癌病人有效，无论是单药使用还是与其他的细胞毒药物联用。Sym004是一种由两种重组的、以非重叠性的EGFR-胞外域抗原表位为靶点的人－鼠嵌合型单克隆抗体的新型混合物。Sym004的独特之处就在于，它可以快速调节EGFR内化，随后通过EGFR交联作用降解。在临床前研究中，和其他的抗EGFR抗体相比，Sym004在诱导肿瘤退化方面，以及在获得性西妥昔单抗耐药模型中表现出的抗肿瘤活动的能力，均呈现出更优异的表现。在Ⅰ期研究中，对抗EGFR单克隆抗体药物已经产生耐药的转移性结直肠癌病人，给他们使用Sym004治疗，可以获得一个有临床意义的部分缓解率（13%），以及使病灶的小肿瘤退化（44%）。在未来的临床试验中，还需要进一步验证Sym004对获得性耐药病人的治疗效果。事实上，还需要试验去探讨Sym004对转移性结直肠癌病人的最佳剂量以及给药方案，而目前这样的试验正在进行(NCT02083653)。

抗PD-1或PD-L1免疫治疗与MMR缺陷

肿瘤细胞通过强行控制免疫检测点程序性死亡受体蛋白1（PD-1）与它的配体PD -L1及PD-L2之间的相互作用，从而抑制正常的免疫调控。通过逆转这种对免疫的抑制作用，可以激活病人的免疫系统和抗肿瘤作用。正是基于这个原理，使用以PD-1或PD-L1为靶点的拮抗剂抗体进行抗癌治疗，正如细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA 4）一样。事实上，对各种类型的肿瘤的抵抗作用已经证明了这些免疫治疗是有效的。在去年发表的一个关键的小型Ⅱ期试验中，抗PD-1抗体pembrolizumab被用于治疗伴或不伴错配修复缺陷（mismatch-repair,MMR）的肿瘤，主要是转移性结直肠癌病人。该试验的结果证明，相比于那些无错配修复缺陷或微卫星稳定的肿瘤，伴错配修复缺陷或微卫星不稳定（microsatellite instability ,MSI）的肿瘤，对PD-1抑制剂的反应性更好。

相关报道：[ASCO2015]重磅研究：错配修复缺陷或预测抗PD-1应答

值得一提的是，在MMR缺陷的转移性结直肠癌病人中，10个病人中有4个(40%)达到免疫相关的客观缓解，9个病人中有7个(78%)达到20周免疫相关的无进展生存期。而相比之下，在无MMR缺陷的转移性结直肠癌病人中，18个病人中有0人（0%）达到免疫相关的客观缓解，18个病人中有2人（11%）达到20周免疫相关的无进展生存期；此外，在错配修复缺陷的转移性结直肠癌病人中观察到了良好的生存结果：在这个组中，在中位随访36个月时，中位无进展生存期和总生存期都没有达到；但是，在无MMR缺陷的转移性结直肠癌病人中，中位无进展生存期和总生存期分别只有2.2个月和5个月。MMR缺陷出现在很多肿瘤中，在结直肠癌病人中，它可能是来源于胚系的遗传缺陷，比如林奇综合征（即遗传性非息肉病性结直肠癌），有时候这种缺陷也可以是散发存在的。无论是哪种情况，这样的肿瘤隐藏着成千上万种突变，这样的肿瘤被认为是超突变的，因此，为高免疫原性损伤。