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VHL（Von Hippel—Lindau Syndrome ）综合征

概述林岛综合征（Von Hippel—Lindau Syndrome，又称“VHL综合征”）是一种罕见的常染色体显性遗传性疾病，其致病基因位于染色体3P25-P26，基本病变是成血管细胞瘤，临床特征为发生于神经系统或视网膜的血管母细胞瘤、肾脏透明细胞癌、嗜铬细胞瘤以及肝、肾、胰腺、附睾等多发囊肿或肿瘤。

命名

1895年德国眼科医生Von Hippel发现视网膜血管母细胞瘤(Retina Hemangioblastoma，RHb)具有家族特性，1926年瑞典眼科医生Arvid Lindau也观察到视网膜和小脑的血管母细胞瘤是中枢神经系统(CNS)血管瘤病灶的一部分，并具有遗传性。到1964年，Melmon和Rosen总结了多篇临床报告，将CNS血管母细胞瘤合并肾脏或胰腺囊肿、嗜铬细胞瘤、肾癌以及外皮囊腺瘤等疾病正式命名为“Von Hippel-Lindau综合征”，简称VHL 综合征。

症状

四肢厥冷，头晕，恶心呕吐，视物模糊、旋转，走路不稳，眼底出血，咽反射迟钝，吞咽困难，呛咳。

病理生理

其表现为一系列的病变，基本组成分为两部分：

①视网膜、脑干、小脑或脊髓的血管母细胞瘤；

②腹腔脏器病变(嗜铬细胞瘤、肾囊肿或肾细胞癌、胰腺囊肿等)。

好发部位

(1)视网膜——成血管细胞瘤和视网膜血管瘤病（45%），多发（66%），双侧（50%）。

(2)CNS——成血管细胞瘤，小脑（65%），大脑，延髓（20%），脊髓（15%），多发性成血管细胞瘤（10%~15%），脊髓空洞症，脑膜瘤，脊髓的动静脉畸形和后颅窝表皮样瘤，以及脊柱粟粒状成血管细胞瘤。

(3)迷路——内淋巴囊肿瘤（7%）。

(4)肺——囊肿。

(5)心脏——横纹肌瘤。

(6)肾——成血管细胞瘤，肾细胞腺瘤，肾细胞癌（20%~40%），多中心（87%）双侧（10%~75%），肾血管瘤，肾皮质囊肿（75%），肾细胞癌（可能起于囊肿壁）。

(7)膀胱——成血管细胞瘤。

(8)附睾或睾丸——附睾囊肿，附睾透明细胞乳头状囊腺瘤，附睾肾上腺样瘤以及睾丸生殖细胞瘤。

(9)宽韧带——乳头状囊腺瘤。

(10)肾上腺——嗜铬细胞瘤，囊肿（10%~17%，双侧40%）。

(11)胰腺——成血管细胞瘤，囊肿（30%的患者，尸检中见72%），囊腺瘤，胰岛细胞腺瘤，胰岛细胞癌。

(12)肝——囊肿，腺瘤，血管瘤和总胆管类癌。

(13)脾——血管瘤和囊肿。

(14)皮肤——痣和咖啡牛奶斑。

（15）骨——囊肿和血管瘤。

(16)其他——大网膜和肠系膜囊肿，副神经节瘤。

流行病学调查

VHL综合征为一种常染色体显性遗传病，其发病率为1/85000~1/36000，患者子女有50%发病率，在性别上无明显差异。VHL综合征是由VHL基因突变引起，临床表现的复杂多样性是其最显著特点，同一家族内不同成员常患有部位及组织学各不相同的各种肿瘤。

患者的中位存活年龄是49岁，最常见的死亡原因是小脑成血管细胞瘤的神经合并症或转移性肾癌。带VHL基因的父母其子女有50%的机会带 VHL 基因，性别分布相等。一些家庭子代患病不到 50% ，反过来子代患病，其父母也不一定发病，即基因被遗传但并不表达。也有许多病例是无症状携带者。无家族史者罕见患VHL。基因的突变仅仅发生1%~3%的病例。VHL综合征是一种常染色体显性遗传性疾病，通常多脏器患病，影像检查是发现病变的主要手段。

遗传学研究

目前认为VHL综合征是由VHL基因的突变引起。VHL基因是一个抑癌基因，位于染色体3 P25区 ，编码含有214氨基酸，分子量为30 ku的细胞蛋白。VHL编码的蛋白参与构成一多蛋白复合体，可以负性调节低氧诱导的如血管内皮生长因子(VEGF) mRNA表达。VHL基因突变可造成该蛋白功能丧失，VEGF表达升高而发生富含血管的血管母细胞瘤。VHL基因突变在其它肿瘤发生中的机制尚未弄清。目前知道VHL基因不同位点的突变类型或称基因类型导致疾病的不同表现型，新生血管生成是肿瘤发生、发展的必要条件，散发肾细胞癌中也有70%发生VHL基因突变或高甲基化抑制。VHL基因突变的人群携带率估计为3/10万左右，外显率接近100%。其遗传特征为常染色体显性方式，子女有50%机率发病，故对其子女也应严密随访。

临床分型

VHL分3型：

Ⅰ型包括视网膜和中枢神经系统成血管细胞瘤、肾囊肿、肾癌和胰腺囊肿。

Ⅱ型除视网膜和中枢神经系统成血管细胞瘤外，还包括胰腺嗜铬细胞瘤和胰岛细胞瘤。

Ⅲ型不常见，包括视网膜和中枢神经系统成血管细胞瘤、嗜铬细胞瘤、肾和胰腺疾病。

临床诊断

① 至少有一个中枢神经系统血管母细胞瘤；

② 有一个中枢神经系统血管母细胞瘤及VHL内脏器官病变表现；

③ 有典型确切的VHL家族史。

患者罕见有 VHL 的全部表现，大约 50% 只有一项表现。 视网膜的病灶通常首先发生,只有少数患者在10岁以前被发现。

不同病变的组合其临床表现不相同。VHL综合征是根据视网膜和中枢神经系统两个以上不同部位的血管母细胞瘤或一个血管母细胞瘤伴有腹腔器官的病变而作出临床诊断。腹脏器官两个以上的病变或有家族史的患者有一个上述病变也要考虑该病的可能。诊断主要通过影像学检查和眼底检查。不同年龄段的患者上述病变发生率是不同的。如嗜铬细胞瘤常早发，而肾细胞癌很少在脑和眼底病变出现之前发生，但其后的发生率可高达70%。所以在临床工作中已诊断或有上述病变怀疑是VHL综合征的患者，应该定期随访，常规行B超或CT检查，以便早期发现病变。Solomon临床观察到VHL综合征的肾囊肿经过3～7年有恶变为肾癌的可能，所以肾囊肿应视为细胞癌的前体给予严密观察。

检查方案

体检

1有无视网膜病变，包括脱落、出血和失明。

2有无脑的成血管细胞瘤。

3有无胰腺、肝、肺等器官的多发囊肿

4无嗜铬细胞瘤（心慌、头痛、盗汗、间歇性或持续性高血压）

5有无单侧或双侧肾肿瘤或肾囊肿

6其他器官的囊肿及囊腺瘤

辅助检查

1眼底荧光造影

2头部CT或MRI

3腹部B超和CT

4腹膜后器官（肾、肾上腺）B超和CT

5KUB IVP以利明确泌尿系统形态和功能

VHL患者最常出现症状的年龄在20~30岁之间。临床症状主要取决于受累及的器官。针对 VHL患者检查的剑桥方案由Maher等设计，主要用于VHL患者及其高危人群的检查，方案如下：

无症状的患者

(1)1年1次体检和尿液化验；

(2)1年1次直接或间接检眼镜检查；

(3)1年1次血管造影检查；

(4)1年1次肾脏超声波检查；

(5)每3年MRI或CT检查，50岁以后每5年检查1次；

(6)每3年1次腹部CT扫描（多发肾囊肿缩短检查间隙）；

(7)1年1次24 h 集尿做香草扁桃酸检测。

高危人群

上述的草案，增加了年龄限制。

(1)5岁起1年1次直接或间接检眼镜检查；

(2)10岁起1年1次血管造影检查直到60岁；

(3)15~40岁每3年1次MRI或CT检查脑部，然后每5年检查1次直到60岁；

(4)20~65岁每3年1次腹部CT扫描。

影像学检查

平片

对VHL患者的检查诊断，几乎不起作用。视网膜病变的晚期可能钙化甚至骨化，但平片很难看到，如果罕见地合并有骨囊肿和骨血管瘤平片可以作出诊断，但同时还必须与骨转移瘤，畸形性骨炎，淋巴瘤以及单骨的纤维结构异常鉴别。因此平片诊断VHL的可信度不高。

CT

CT可以显示CNS成血管细胞瘤囊性病灶内3~15 mm 的壁结节，15%的患者表现为多囊并伴有增强，只有10%呈实体增强。小脑最常被累及，其次是延髓，脊髓和脊神经根。幕上成血管细胞瘤罕见。

2张

林岛综合征CT表现

成血管细胞瘤不钙化，借此可以与囊性星形细胞瘤鉴别。典型的囊性毛细胞星形细胞瘤发病年龄比成血管细胞瘤更年轻。脉络膜毛细胞管瘤在组织学上类似成血管细胞瘤，其中25%~30%见于VHL患者，CT增强扫描可显示肿瘤强化。视网膜血管瘤很小，CT不能显示，诊断主要依赖检眼镜检查。CT 对VHL患者的肾病变诊断虽然非常重要，CT不能准确鉴别囊性肾癌，囊肿内的癌症和非典型囊肿，因此CT发现VHL患者肾癌的敏感性不高，诊断要采取多种方法互补。肾腺瘤是潜在恶性病变。这些腺瘤通常2 cm 的肿瘤可以有流空表现。注射造影剂后，呈不均匀增强。VHL患者的脉络膜毛细胞管瘤MRI表现为T1轻度高信号，与眼黑色素瘤相似，但与色素性黑色素瘤不同，后者在T2像上呈高信号。视网膜成血管细胞瘤介于1.5~2 mm 之间，在MRI上不能显示。脊柱的成血管细胞瘤大部分是髓内肿瘤，占75%，也可以在神经根（20%）或者是硬膜下髓外（5%）。肿瘤大多数位于颈胸椎，肿瘤使脊髓膨大，并伴有囊变。MRI上表现为边界清楚的强化肿块。脊柱成血管细胞瘤是潜在的蛛网膜下出血的原因之一。脑血管造影阴性的蛛网膜下腔出血的患者作脊柱对比剂增强MRI可以排除脊柱的隐形成血管细胞瘤。增强可见壁结节，背侧较大的引流血管表现为迂曲的信号空。VHL患者的嗜铬细胞瘤MRI表现与单纯嗜铬细胞瘤无异。T1像上肿瘤信号与肝对照呈等信号或轻度低信号，T2像上呈显著高信号。CT虽然也可以清晰显示肾上腺及其他器官，而异位的嗜铬细胞瘤则用MRI检查较有优势。CT发现肾上腺病灶后，也常需要继续作MRI检查。MRI是CNS成血管细胞瘤成像和无症状VHL患者及高危人群检查的首选检查方法。假阳性诊断见于囊性星形细胞瘤，肿瘤常