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妊娠期用药:药物致畸机制

药物致畸的机制

致畸剂通过特定的途径导致细胞死亡或组织生长改变，或细胞分裂异常。致畸机制有多种，包括干扰叶酸代谢、生产毒性氧自由基、母体疾病影响，以及遗传背景影响等，其中干扰叶酸代谢和产生毒性氧自由基是主要致畸机制。

干扰叶酸代谢

叶酸的生理功能：合成甲硫氨酸，维持甲基化反应和蛋白、脂肪和髓磷脂的合成；对细胞的减数分裂和有丝分裂至关重要。

可能与叶酸代谢有关的畸形 叶酸缺乏可导致神经管缺陷已经得到确认。孕妇每天补充叶酸0.4mg，可以降低神经管缺陷>75%，还可能降低心脏畸形和唇腭裂的风险。

干扰叶酸代谢的药物：多为抗癫痫药物，例如：乙内酰脲、卡马西平、丙戊酸、苯巴比妥。其作用机制为抑制叶酸的吸收或叶酸拮抗剂，导致围受孕期叶酸水平低下。叶酸缺乏可致胎儿畸形率增加2～3倍。可通过减少药物种类或者增加叶酸补充量来预防胎儿畸形。

产生毒性氧自由基

产生毒性氧自由基的药物有乙内酰脲、卡马西平、苯巴比妥，其在人体内的代谢过程是在微粒体内代谢为氧化芳烃或环氧化物，环氧化物由细胞浆内的环氧化物水解酶解毒。这个过程对胎儿的影响为环氧化物水解酶活性低，导致氧化性中间产物在胎儿组织中累积，发生致癌、突变和其他毒性效应。

母体疾病的影响

母亲疾病决定了某些药物的效应，例如嗜酒女性常伴有营养不良和药物滥用，其联合效应对胎儿畸形的风险高于单纯过度饮酒。

胎儿的遗传背景

多因素遗传病是环境和遗传相互作用导致的。例如MTHFR677C-T基因突变与胎儿神经管畸形和其他畸形有关，但只有在母体摄入叶酸不足时才发病；乙内酰脲暴露可导致环氧化物水解酶极低的纯合子基因突变者容易发生畸形。